Острый респираторный дистресс-синдром ОРДС) является критическим заболеванием, которое характеризуется тяжелым легочным воспалением и отеком легких, вызванного увеличением альвеолярной проницаемости. Значительная гетерогенность в этиологии, физиологии и биологии ОРДС, вероятно, и объясняет то, что до настоящего момента клинические исследования так и не смогли показать пользу от различных стратегий лечения ОРДС [1]. Прецизионная медицина питала надежды на то, что клинические результаты могут быть улучшены за счет идентификации гомогенных групп (или как их еще называют — фенотипы ОРДС) и большей пользы от специфического для каждой группы лечения [2].
Calfee et al. [3] предложили фенотипы ОРДС, что определялись на основании «анализа скрытых классов» (англ. latent class analysis или LCA) комбинаций биомаркеров плазмы крови и клинических характеристик, и нашли, что летальность была выше в «гипер-воспалительном» фенотипе, чем в «гипо-воспалительном» фенотипе (прогностическое обогащение или prognostic enrichment). Но здесь важно то, что фенотипы с системным воспалением показали различные ответы на такие стратегии, как положительное давление конца выдоха, введение симвастатина и на стратегии инфузионной терапии. Исследования показали, что ОРДС можно и дальше «нарезать» на еще более однородные порции и делать это можно многократно. Вот только такой подход имеет свои ограничения и самым важным из них является то, что биомаркеры плазмы крови у пациентов, находящихся в критическом состоянии, не обязательно отражают легочные заболевания, особенно в случае полиорганной недостаточности, так что подобные фенотипы могут быть распознаны и у пациентов без ОРДС [5].
Паттерны морфологических изменений легких — очаговые, диффузные и сливные (пятнистые), были идентифицированы в начале 2000-х [5]. В исследовании LIVE пациенты были случайным образом распределены на две группы, в одной из которых проводилась стандартная механическая вентиляция, а в другой — персонализированная механическая вентиляция. Пациентам в группе вмешательства в случае очаговых изменений в легких переводили в прон-позицию, а в случае диффузных и/или сливных (пятнистых) изменений проводили рекрутмент-маневр [6]. Это исследование не смогло показать какой либо пользы от персонализированной механической вентиляции (анализ «намерение лечить или the intention-to-treat analysis) по причине большого количества ошибочных классификаций. При этом правильно классифицированные пациенты, похоже, выиграли от персонализированного вмешательства в то время, как неправильно классифицированные пациенты имели высокий уровень летальности. Ошибочные классификации были вызваны отсутствием алгоритмического подхода к оценке морфологических изменений в легких.
Недавно Wendel Garcia et al. [7] предложили новые фенотипы ОРДС, основанные на респираторной механике, газообмене и на данных компьютерной томографии легких. Они собрали данные о 238 пациентах из разнообразных исследований, в которых систематически собирались данные компьютерной томографии, респираторной механики и газообмена (кровь). LCA, основанный на данных о ПДКВ (РЕЕР) 5 см H2O, показал два фенотипа. У почти половины пациентов определялся большой объем мертвого пространства, большой объем не-вентилируемой ткани легких и низкое соотношение PaO2/FiO2. Данную группу пациентов назвали «рекрутируемым фенотипом» постольку, поскольку после рекрутмента с последующим увеличением ПДКВ (РЕЕР) до 15 см Н2О у них улучшался газообмен и снижался объем не-вентилируемой ткани легких. У других пациентов имелась более высокая пропорция вентилируемой ткани легких, более высокие показатели соотношения PaO2/FiO2 и меньший объем мертвого пространства и эти пациенты были отнесены к «не-рекрутируемому фенотипу» потому что никакой пользы ни рекрутмент-маневр, ни ре-аэрация им не приносили. Авторы нашли, что летальность в ОИТ была выше в «рекрутируемом фенотипе» по сравнению с «не-рекрутируемым фенотипом». Очевидная новизна этого исследования заключается в использовании анализа скрытых классов (LCA) для количественной оценки различий между фенотипами, которые традиционно находятся в поле зрения наблюдателя. Анализ подтвердил наши клинические подозрения о том, что есть две подгруппы пациентов с ОРДС, в одной из которых пациенты извлекут пользу от рекрутмента, а в другой — нет. Тем не менее, относительная сложность использования КТ-анализа для фенотипирования этих пациентов очевидна, учитывая необходимость 16 лет набора для включения 238 пациентов с ОРДС. Более того, такой КТ-анализ нуждался в сегментировании, что требовало дополнительного времени, ручного труда, а самих пациентов необходимо было транспортировать в отделение радиологии, не прекращая механической вентиляции (с ПДКВ 5 см Н2О) по причине тяжелой гипоксемии, что не всегда было возможно. И данное ограничение было отражено в исследовании LIVE [6].
По нашему мнению фенотипический подход к пациентам с ОРДС должен быть разработан таким образом, чтобы его можно было реализовать во всех ОИТ, независимо от специализации и количества коек [8]. И если отношение PaO2/FiO2, как непрямой метод измерения шунтирования, достаточно широко применяется и возможен в большинстве ОИТ, то такого нельзя сказать об объемной капнографии и о КТ легких. В таких условиях в определении фенотипа ОРДС может сыграть важную роль ультразвуковое исследование легких. Ультразвуковое исследование легких имеет много преимуществ и, в первую очередь, к ним можно отнести быстрое выполнение исследования, отсутствие радиации, а также и то, что такое исследование можно повторять столько, сколько будет нужно. Более того, ультразвуковое исследование легких помогает избежать рисков транспортировки пациентов, находящихся в критическом состоянии, в отделение радиологии, а аппараты для УЗИ становятся доступны практически во всех госпиталях [9]. Недавнее исследование, проведенное Costamagna et al. [10], показало, что баллы по шкале аэрации легких, полученные из 12 легкодоступных областей, расположенных на передней грудной стенке, могут достаточно точно классифицировать морфологию легких у пациентов с ОРДС. Несмотря на то, что данное исследование было одно-центровым и включило в себя небольшое количество пациентов с очаговым ОРДС, оно показало потенциальные возможности ультразвукового исследования легких. Важно и то, предыдущие исследования показали, что объемы не-вентилируемых участков и вентилируемых участков легочной ткани, что является наиболее важным параметром, получаемом при КТ, могут быть очень точно установлены при ультразвуковом исследовании легких, а это значит, что УЗИ также может помочь в определении фенотипов [11]. Сочетание УЗИ легких с непрямым измерением степени шунтирования и мертвого пространства в дальнейшем может улучшить клиническую применимость и широко внедрить в практику разделение пациентов с ОРДС на фенотипы (Рис. 1). К примеру, коэффициент вентиляции может быть хорошим суррогатом для оценки альвеолярного мертвого пространства, который может быть рассчитан у постели больного даже в условиях недоступности объемной капнографии [12].
В завершение, гетерогенность ОРДС была «нарезана ломтиками» до фенотипов путем определения биомаркеров системного воспаления и сейчас мы продолжаем нарезать, но уже кусочками путем сочетания параметров состояния газообмена и КТ оценки веса легких. Точно так же, как невозможно ожидать, что каждая семья будет нарезать еду сначала ломтиками, а потом и кусочками так, как это делают звездные повара Michelin, очевидная клиническая проблема в том, что бы фенотипирование пациентов с ОРДС/снижение гетерогенности стало широкодоступным для практического применения. Мы видим, что путь вперед — использование общедоступных измерений, которые можно сделать, не отходя от кровати пациента, и широкое сотрудничество исследователей и клиницистов для дальнейшей оценки клинической применимости предложенных схем фенотипирования.
Подробнее: Smit, M.R., Bos, L.D.J. Slicing and dicing ARDS: we almost forgot the lungs. Crit Care 25, 180 (2021). https://doi.org/10.1186/s13054-021-03611-8
References
1. Bellani G, Laffey JG, Pham T, Fan E, Brochard L, Esteban A, et al. Epidemiol- ogy, patterns of care, and mortality for patients with acute respiratory distress syndrome in intensive care units in 50 countries. JAMA. 2016;315:788.
2. Bos LDJ, Artigas A, Constantin J-M, Hagens LA, Heijnen N, Laffey JG, et al. Precision medicine in acute respiratory distress syndrome: workshop report and recommendations for future research. Eur Respir Rev. 2021;30:200317.
3. Calfee CS, Delucchi K, Parsons PE, Thompson BT, Ware LB, Matthay MA. Subphenotypes in acute respiratory distress syndrome: latent class analy- sis of data from two randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2014;2:611–20.
4. Heijnen NFL, Hagens LA, Smit MR, Cremer OL, Ong DSY, van der Poll T, et al. Biological subphenotypes of ARDS show prognostic enrichment in mechanically ventilated patients without ARDS. Am J Respir Crit Care Med. 2021. https://doi.org/10.1164/rccm.202006-2522OC.
5. Constantin JM, Grasso S, Chanques G, Aufort S, Futier E, Sebbane M, et al. Lung morphology predicts response to recruitment maneuver in patients with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med. 2010;38:1108–17.
6. Constantin J-M, Jabaudon M, Lefrant J-Y, Jaber S, Quenot J-P, Langeron O, et al. Personalised mechanical ventilation tailored to lung morphology versus low positive end-expiratory pressure for patients with acute respir- atory distress syndrome in France (the LIVE study): a multicentre, single- blind, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2019;7:870–80.
7. Wendel Garcia PD, Caccioppola A, Coppola S, Pozzi T, Ciabattoni A, Cenci S, et al. Latent class analysis to predict intensive care outcomes in Acute Respiratory Distress Syndrome: a proposal of two pulmonary pheno- types. Crit Care. 2021;25:154.
8. DeMerle K, Angus DC, Seymour CW. Precision medicine for COVID-19: phenotype anarchy or promise realized? JAMA. 2021;325(20):2041–2.
9. Mojoli F, Bouhemad B, Mongodi S, Lichtenstein D. Lung ultrasound for critically Ill patients. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199:701–14.
10. Costamagna A, Pivetta E, Goffi A, Steinberg I, Arina P, Mazzeo AT, et al. Clinical performance of lung ultrasound in predicting ARDS morphology. Ann Intensive Care. 2021;11:51.
11. Chiumello D, Mongodi S, Algieri I, Vergani GL, Orlando A, Via G, et al. Assessment of lung aeration and recruitment by CT scan and ultra- sound in acute respiratory distress syndrome patients. Crit Care Med. 2018;46:1761–8.
12. Sinha P, Calfee CS, Beitler JR, Soni N, Ho K, Matthay MA, et al. Physiologic analysis and clinical performance of the ventilatory ratio in acute respira- tory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199:333–41.