Кто сможет извлечь наибольшую выгоду в будущих интервенционных исследованиях витамина D: не забывайте пациентов, которым проводится продолженная почечно-заместительная терапия

Письмо главному редактору 

Перевод оригинального письма «Who may benefit most from future vitamin D intervention trials: do not forget patients on continuous renal replacement therapy»

Patrick M. Honore , Aude Mugisha, Luc Kugener, Sebastien Redant, Rachid Attou, Andrea Gallerani and David De Bels

Honore et al. Critical Care (2020) 24:180 

https://doi.org/10.1186/s13054-020-02910-w

Мы с большим интересом прочитали недавно опубликованную статью Martucci et al.[1], в которой авторы пришли к выводу, что добавление высоких доз витамина D3 ассоциируется со снижением 28-ми дневной летальности в смешанной популяции взрослых пациентов, находящихся в критическом состоянии, у которых имеется дефицит витамина D. В своем анализе авторы также попытались понять, а кто из пациентов в будущих интервенционных исследованиях витамина D сможет извлечь наибольшую пользу. Однако, Martucci et al. [1] не включили в свою статью данных, касающихся пациентов с острым повреждение почки (ОПП) и нуждающихся в проведении почечно-заместительной терапии. 

25-Гидроксивитамин D имеет молекулярный вес около 300 Да и, таким образом, может быть без труда, при проведении диализа, быть удален из кровотока [2]. Но большая часть 25-Гидроксивитамина D находится в связанном состоянии посредством белка, связывающего витамин D. Однако при конвекции, основной модальности продолженной почечно-заместительной терапии, уровень как 25-Гидроксивитамина D, так и белка, связывающего витамин D, может резко снизиться [3, 4].   Uhlin et al. [5] обнаружили, что использование конвекции сопровождалось значительным снижением уровней 25-гидроксивитамина D. Мы согласны с авторами, что пациенты, находящиеся в критическом состоянии, только выиграют от интервенционных испытаний с витамином D, и, учитывая значительную потерю витамина D у пациентов, которым проводится ПЗТ, мы считаем, что именно эта группа пациентов должна стать предметом дальнейшего изучения. В тоже время, изучение таких пациентов осложняется как чисто техническими различиями (тип и частота ПЗТ, тип используемой мембраны и т. д.), так и фармакокинетическими вариациями у отдельных пациентов (изменения в объеме распределения, в степени связывания белка, в остаточной функции почек, в абсорбции витамина D кишечником и др.). Возможно, наиболее прагматичным подходом в будущем исследовании было бы назначать нагрузочную дозу витамина D, аналогичную той, что была в исследовании VITDAL-ICU [1], а только потом контролировать концентрации его в крови, как это мы делаем при назначении противомикробных препаратов, чтобы руководствоваться эффектами для определения дальнейшего режима дозирования.

Ответ авторов

Gennaro Martucci, Dayre McNally, Dhruv Parekh, Karin Amrein

Уважаемый главный редактор, 

Мы с большим интересом прочитали письмо Honore и его коллег о дополнительном назначении витамина D пациентам, находящимся в критическом состоянии и проходящих непрерывную почечно-заместительную терапию (англ.continuous renal replacement therapy или CRRT). Мы согласны с предложенным подходом по нескольким причинам: во-первых, с методологической точки зрения, накопление адекватных данных по фундаментальной науке, включая данные наблюдений по фармакодинамике и фармакокинетике, применяемые в клинической практике, должно быть обязательным для лучшего ориентирования на ту популяцию, которое получит больше пользы от конкретного вмешательства, протестированного в РКИ [6–8]. Во-вторых, с клинической точки зрения это наблюдение является весьма актуальным, поскольку в нашем специальном анализе хроническое заболевание почек было связано с уменьшением эффекта выживаемости в группе лечения.

К сожалению, мы не можем предоставить данные в ходе испытания VITDAL-ICU, набранных с 2010 по 2012 год, и хотя пациенты, находящиеся на диализе, не были исключены, они составляли очень незначительное количество в исследуемой популяции. Кроме того, во время исследования VITDAL-ICU почечно-заместительная терапия использовался не так часто, как сегодня [9].

Мы хотели бы заострить внимание на том, что клиницисты, назначающие витамин D, должны знать о факторах, которые могут способствовать острым изменениям уровня витамина D [10]. Из-за изменений в объемном распределении и из-за абсорбции и фильтрации на картриджах, у пациентов, находящихся в критическом состоянии и которым проводится CRRT, уровень витамина D ниже, и можно предположить пользу от добавления его к проводимой терапии [11]. Абсолютный факт в том, что CRRT способна снижать уровень белков в плазме, прежде всего альбумина, а также белка, связывающего витамин D с его лигандом витамином D [12]. Уже один этот факт должен быть достаточным основанием для назначения высоких доз витамина D, хотя нет данных, подтверждающих эту гипотезу.

Тем не менее, мы все вместе продолжаем двигаться вперед, от исследования VITDAL до исследования VITDALIZE, европейского многоцентрового РКИ, нацеленного на дополнительное назначение витамина D у пациентов с тяжелой его недостаточностью, и в этом исследовании также будут изучены пациенты с CRRT и, вероятно, это исследование даст ответ на оба вопроса: изменение уровня витамина D в плазме при CRRT и способность высоких доз холекальциферола снижать летальность [13].

References

1. Martucci G, McNally D, Parekh D, Zajic P, Tuzzolino F, Arcadipane A, Christopher KB, Dobnig H, Amrein K. Trying to identify who may benefit most from future vitamin D intervention trials: a post hoc analysis from the VITDAL-ICU study excluding the early deaths. Crit Care. 2019;23(1):200. https://doi.org/10.1186/s13054-019-2472-z..

2. Honoré PM, De Waele E, Jacobs R, Mattens S, Rose T, Joannes-Boyau O, De Regt J, Verfaillie L, Van Gorp V, Boer W, Collin V, Spapen HD. Nutritional and metabolic alterations during continuous renal replacement therapy. Blood Purif. 2013;35(4):279–84. https://doi.org/10.1159/000350610 Epub 2013 May 8. Review..

3. Honoré PM, De Bels D, Spapen HD. An update on membranes and cartridges for extracorporeal blood purification in sepsis and septic shock. Curr Opin Crit Care. 2018;24(6):463–8. https://doi.org/10.1097/MCC. 0000000000000542 Review..

4. Cavalier E, Torres PU, Dubois BE, Smelten N, Pottel H, Krzesinski JM, Delanaye P. Impact of the type of dialysis membranes on the circulating concentration of markers of vitamin D metabolism. Int J Artif Organs. 2017; 40(2):43–7. https://doi.org/10.5301/ijao.5000565 Epub 2017 Feb 18..

5. Uhlin F, Magnusson P, Larsson TE, Fernström A. In the backwater of convective dialysis: decreased 25-hydroxyvitamin D levels following the switch to online hemodiafiltration. Clin Nephrol. 2015;83(6):315–21. https:// doi.org/10.5414/CN108468..

6. Vincent JL, Marini JJ, Pesenti A. Do trials that report a neutral or negative treatment effect improve the care of critically ill patients? No. Intensive Care Med. 2018;44(11):1989–91..

7. Martucci G, McNally D, Parekh D, Zajic P, Tuzzolino F, Arcadipane A, Christopher KB, Dobnig H, Amrein K. Trying to identify who may benefit most from future vitamin D intervention trials: a post hoc analysis from the VITDAL-ICU study excluding the early deaths. Crit Care (London, England). 2019;23(1):200..

8. Amrein K, Martucci G, McNally JD, et al. Clin Nutr (Edinburgh, Scotland). 2017;36(6):1729–30..

9. Amrein K, Schnedl C, Holl A, Riedl R, Christopher KB, Pachler C, Urbanic Purkart T, Waltensdorfer A, Munch A, Warnkross H, et al. Effect of high-dose vitamin D3 on hospital length of stay in critically ill patients with vitamin D deficiency: the VITdAL-ICU randomized clinical trial. JAMA. 2014;312(15): 1520–30..

10. Zajic P, Heschl S, Schörghuber M, Srekl-Filzmaier P, Stojakovic T, Weixler V, Zelzer S, Amrein K. Vitamin D assessment in perioperative medicine and critical care: A prospective observational pilot study. Wien Klin Wochenschr. 2019. https://doi.org/10.1007/s00508-019-01584-x. [Epub ahead of print].

11. Amrein K, Scherkl M, Hoffmann M, Neuwersch-Sommeregger S, Kostenberger M, Tmava Berisha A, Martucci G, Pilz S, Malle O. Vitamin D deficiency 2.0: an update on the current status worldwide. Eur J Clin Nutr. 2020. https://doi.org/10.1038/s41430-020-0558-y. [Epub ahead of print].

12. Lefler DM, Pafford RG, Black NA, Raymond JR, Arthur JM. Identification of proteins in slow continuous ultrafiltrate by reversed-phase chromatography and proteomics. J Proteome Res. 2004;3(6):1254–60..

13. Amrein K, Parekh D, Westphal S, Preiser JC, Berghold A, Riedl R, Eller P, Schellongowski P, Thickett D, Meybohm P. Effect of high-dose vitamin D3 on 28-day mortality in adult critically ill patients with severe vitamin D deficiency: a study protocol of a multicentre, placebo-controlled double- blind phase III RCT (the VITDALIZE study). BMJ Open. 2019;9(11):e031083.