Понимание острого почечного повреждения эволюционировало от восприятия ОПП как болезни до многофакторного синдрома со сложной патофизиологией и варьирующим прогнозом. До 2004 года существовало более 50 различных определений ОПП (или острой почечной недостаточности), что вело к неопределенности при регистрации случаев, при оценках распространенности и клинических исходов. Публикация в 2004 году критериев «Risk (Риск), Injury (Повреждение), Failure (Недостаточность), Loss (Потеря), End-stage kidney disease (Конечная стадия заболевания почек» или критерии RIFLE и последующие публикации классификации AKIN (the AKI Network) и критериев KDIGO (AKI Kidney Disease Improving Global Outcomes), при этом последние применяются по настоящее время, в 2012 году [1] посодействовали улучшению эпидемиологических исследований и пониманию того, ОПП имеет широкое распространение в мировом масштабе. Мы лучше стали понимать наличие связи между тяжестью ОПП и исходами, имеющийся высокий риск краткосрочных и долгосрочных осложнений, включая сюда хроническую болезнь почек (ХБП), и те расходы, что несут системы общественного здравоохранения [2, 3] (Рис. 1).
Диагностика ОПП и стадирование ОПП на сегодня полагается на уровни сывороточного креатинина (serum creatinine [SCr]) и/или на снижение темпа диуреза, при этом вне рассмотрения остаются разнообразная этиология, место и тяжесть повреждения, временные нарушения и клиническое течение заболевания и ответ ОПП на терапию [4]. Для преодоления таких ограничений очень часто применяются дополнительные дескрипторы, к примеру, «субклиническое ОПП» (повреждение почечных канальцев без подъема уровня SCr, либо с подъемом уровня SCr, который не отвечает критериям ОПП), «преходящее (transient)», «длительное (sustained)» или персистирующее (persistent)» ОПП, «внебольничное» и «приобретенное в госпитале (hospital acquired)» ОПП, а также и «исцеленное (recovered)» ОПП (снижение уровня SCr после его пиковых значений). Но на сегодня нет согласованных определений для всех этих терминов [4].
Механизмы развития ОПП
Наше сегодняшнее понимание механизмов развития ОПП позволяет оценить гетерогенность этого заболевания. Очень разные нефротоксические триггеры вызывают разнонаправленные ответы почки на генетическом, молекулярном, клеточном и функциональном уровнях, что приводит к различающимся паттернам повреждения [5]. К примеру, снижение объема ведет к активации метаболических путей, которые связаны с голоданием (глюконеогенез, метаболизм жиров), и на противовоспалительные молекулы, что все вместе воздействует на внутренние медуллярные структуры почки. И наоборот, ишемия стимулирует гены, связанные с путями воспаления, коагуляции и восстановления эпителия, , что реализуется во внешних медуллярных структурах почки. Несмотря на то, что при этом всегда повышается уровень SCr, очень редко можно встретить совпадение между активирующими генами при различных моделях развития ОПП. Специфические характеристики различных сегментов нефрона, включая сюда гетерогенность метаболических путей и возможностей включения механизмов защиты клеток, частично объясняют различную восприимчивость клеток почечных канальцев к повреждающим стимулам. На паттерны повреждения могут оказать влияние наличие сопутствующей патологии и компоненты клинического лечения. Исследование сепсис-индуцированного ОПП (СИ-ОПП) представило еще один пример эволюции наших знаний ОПП [6]. Однажды упрощенная до двусторонней модели «ишемия клубочка» и «канальцевый некроз», СИ-ОПП расширилась до «портфолио» повреждения, включающего в себя (но не ограничивающееся этим): (а) вазомоторную нестабильность гломерулярных капилляров, (б) дисфункцию микроциркуляции, (в) дисрегуляцию митохондрий, (г) инфламасомные пертурбации эндокринных и паракринных цитокиновых медиаторов, (д) нарушение молекулярной активности патоген-ассоциированных рецепторов, (е) повреждение канальцев, (ж) интерстициальное воспаление, (з) абберантная аутофагия и эффероцитоз важнейших молекул восстановления и (и) влияние ассоциированной сопутствующей патологии и клинических стратегий, направленных на снижение уровня повреждения (к примеру, инфузионная терапия и/или катехоламины). Важным открытием клинических и экспериментальных исследований стала связь между ОПП и развитием ХБП [3, 7]. Неадекватное восстановление и взаимодействие между поврежденными клетками проксимальных канальцев и фибробластами играет очень важную роль и это понимание открывает дорогу в виде новых целей для будущей терапии.
Новые тренды
Характеристика на основе биомаркеров
Открытие биомаркеров почечного повреждения (к примеру, NGAL, KIM-1, IL-18, TIMP-2, IGFBP7, CCL14) и биомаркеров повреждения функции почек (к примеру, Cystatin C и Proenkephalin) предоставляют новый взгляд на этиологию, патофизиологию и прогноз ОПП [8]. Примечательно, среди 4000 пациентов у 15—20% из них имелось повышение уровней NGAL без повышения уровней SCr, что было ассоциировано с увеличением риска смерти в два—четыре раза или с потребностью в проведении почечно-заместительной терапии (ПЗТ) по сравнению с пациентами, у которых уровни SCr или NGAL оставались нормальными [9].
Субфенотипы ОПП
Субфенотипы идентифицируют подгруппы пациентов с различными биологическими механизмами, ответными рефакциями на терапию или различными прогнозами [10]. Используя анализ латентных классов клинических данных и данных о биомаркерах, что были получены в первые 48 часов пребывания пациента в ОИТ, Bhatraju et al. [11] выявили 794 (из 1800) пациентов с ОПП. Далее, они идентифицировали две независимые популяции: субфенотип 1 характеризовался низким соотношением ангиопоэтина (Ang) 2 к ангиопоэтину 1 (Ang2/Ang1) и низкими значениями рецептора фактора некроза опухоли (sTNFR) 1 с очень выраженным состоянием гиповоспаления. Летальность здесь была ниже по сравнению с субфенотипом 2, при котором было выше соотношение Ang2/Ang1 и более высокие значения sTNFR-1, с состоянием гипервоспаления и выраженной сосудистой утечкой. Эти результаты были воспроизведены у 800 пациентов из другого исследования сепсиса и было показано, что у пациентов субфенотипа 2 была выше летальность и потребность в ПЗТ. Далее, a post hoc анализ исследования FiNNAKI (пациенты с сепсис-индуцированным ОПП) идентифицировал два субфенотипа в субфенотипе 2, когда имелись повышенные уровни маркеров воспаления и повреждения эндотелия с высокой 90-дневной летальностью [12]. Такая идентификация различных подфенотипов лишний раз подчеркивает необходимость восприятия ОПП не как «отдельного заболевания», а как сложного синдрома (Supplementary Fig. 1)
ОПП у детей
ОПП в неонатальной практике и у детей — важная парадигма интенсивной терапии и нефрологии. Многоцентровые исследования, the AWARE и AWAKEN, выявили уникальные фенотипы ОПП у детей, что отличаются от таковых у взрослых пациентов [13—15]. И если ОПП у взрослых показывает определенный синергизм с сопутствующей патологией, ОПП у детей как с уникальными сопутствующими заболеваниями (например, врождённые нарушения метаболизма), так и у детей без сопутствующих заболеваний, показывает независимый вклад в клинические исходы. Более того, влияние преждевременных родов на созревание почек и влияние единичного эпизода ОПП во время развития почек на краткосрочные и долгосрочные исходы остается все еще неизвестным. Наконец, влияние пола, питания и биологического развития (рост) во время периода детства и пубертатного периода на риск и прогноз ОПП все еще требует изучения [14]. Травма, перенесенная в неонатальном периоде, может развиваться сама по себе и проявиться у взрослого пациента, увеличивая риск развития ОПП, связанного с сопутствующей патологией (например, ХБП и сердечно-сосудистые заболевания).
Прогноз
Есть широкое согласие в том, что пациенты, пережившие ОПП, остаются с высоким риском тяжелых долгосрочных осложнений, как почечных так и вне почечных, и требуют дальнейшего постоянного наблюдения. Как показали исследования у детей даже единичный эпизод ОПП может перерасти в длительное, на протяжении всей жизни заболевание. «Возвращение SCr к исходным значениям» после эпизода ОПП нельзя больше рассматривать как «полное восстановление почечной функции». Пациенты, пережившие ОПП требуют постоянного наблюдения [4].
Взгляд в будущее
ОПП — распространённый синдром, который может проявиться у любого пациента независимо от возраста и профиля сопутствующей патологии. Более глубокое понимание сложной патофизиологии ОПП, включая сюда адаптивное и не адаптивное восстановление, и идентификация субфенотипов ОПП может предложить новые возможности для разработки новых методов лечения и рено-протективных стратегий, что будут поддерживаться более точными инструментами оценки почечной функции в режиме реального времени. Большая настороженность врачей и модели машинного обучения в электронных историях болезни могут улучшить раннее выявление пациентов с ОПП, а инструменты телемедицины, цифровые инструменты здравоохранения вместе с улучшением осведомленности, касающейся ОПП, могут оказать неоценимую поддержку в наблюдении за пациентами, пережившими ОПП, за пределами лечебных учреждений.
Ссылка на оригинал: https://doi.org/10.1007/s00134-022-06946-0
Дополнительная информация: http://doi.org/10.1007/s00134-022-06946-0
Список литературы:
1. Ostermann M, Wu V, Sokolov D, Lumlertgul N (2021) Definitions of acute renal dysfunction: an evolving clinical and biomarker paradigm. Curr Opin Crit Care 27(6):553–559. https://doi.org/10.1097/mcc.00000 00000000886
2. Mehta RL, Burdmann EA, Cerdá J, Feehally J, Finkelstein F, García-García G et al (2016) Recognition and management of acute kidney injury in the International Society of Nephrology 0by25 Global Snapshot: a multinational cross-sectional study. Lancet 387(10032):2017–2025. https:// doi.org/10.1016/s0140-6736(16)30240-9
3. Haines RW, Powell-Tuck J, Leonard H, Crichton S, Ostermann M (2021) Long-term kidney function of patients discharged from hospital after an intensive care admission: observational cohort study. Sci Rep 11(1):9928. https://doi.org/10.1038/s41598-021-89454-3
4. Ostermann M, Bellomo R, Burdmann EA, Doi K, Endre ZH, Goldstein SL et al (2020) Controversies in acute kidney injury: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Conference. Kidney Int 98(2):294–309. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.020
5. De Oliveira BD, Xu K, Shen TH, Callahan M, Kiryluk K, Dagati VD et al (2019) Molecular nephrology: types of acute tubular injury. Nat Rev Nephrol 15(10):599–612
6. Kuwabara S, Goggins E, Okusa MD (2022) The pathophysiology of sepsis-associated AKI. Clin J Am Soc Nephrol 17(7):1050–1069. https:// doi.org/10.2215/cjn.00850122
7. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL (2014) Acute kidney injury and chronic kidney disease as interconnected syndromes. N Engl J Med 371(1):58–66. https://doi.org/10.1056/NEJMra1214243
8. Ostermann M, Zarbock A, Goldstein S, Kashani K, Macedo E, Murugan R et al (2020) Recommendations on acute kidney injury biomarkers from the acute disease quality initiative consensus conference: a consensus statement. JAMA Netw Open 3(10):e2019209. https://doi.org/10.1001/ jamanetworkopen.2020.19209
9. Haase M, Kellum JA, Ronco C (2012) Subclinical AKI–an emerging syndrome with important consequences. Nat Rev Nephrol 8(12):735–739. https://doi.org/10.1038/nrneph.2012.197
10. Endre ZH, Mehta RL (2020) Identification of acute kidney injury subphenotypes. Curr Opin Crit Care 26(6):519–524. https://doi.org/10. 1097/mcc.0000000000000772
11. Bhatraju PK, Zelnick LR, Herting J, Katz R, Mikacenic C, Kosamo S et al (2019) Identification of acute kidney injury subphenotypes with differing molecular signatures and responses to vasopressin therapy. Am J Respir Crit Care Med 199(7):863–872. https://doi.org/10.1164/rccm. 201807-1346OC
12. Wiersema R, Jukarainen S, Vaara ST, Poukkanen M, Lakkisto P, Wong H et al (2020) Two subphenotypes of septic acute kidney injury are associated with different 90-day mortality and renal recovery. Crit Care 24(1):150. https://doi.org/10.1186/s13054-020-02866-x
13. Kaddourah A, Basu RK, Bagshaw SM, Goldstein SL (2017) Epidemiology of acute kidney injury in critically ill children and young adults. N Engl J Med 376(1):11–20. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1611391
14. Goldstein SL, Akcan-Arikan A, Alobaidi R, Askenazi DJ, Bagshaw SM, Barhight M et al (2022) Consensus-based recommendations on priority activities to address acute kidney injury in children: a modified Delphi consensus statement. JAMA Netw Open 5(9):e2229442. https://doi. org/10.1001/jamanetworkopen.2022.29442
15. Jetton JG, Boohaker LJ, Sethi SK, Wazir S, Rohatgi S, Soranno DE et al (2017) Incidence and outcomes of neonatal acute kidney injury (AWAKEN): a multicentre, multinational, observational cohort study. Lancet Child Adolesc Health 1(3):184–194. https://doi.org/10.1016/s23524642(17)30069-x
16. Hoste EAJ, Bagshaw SM, Bellomo R et al (2015) Epidemiology of acute kidney injury in critically ill patients: the multinational AKI-EPI study. Intensive Care Med 41:1411–1423
17. Jetton JG, Boohaker LJ, Sethi SK et al (2017) Incidence and outcomes of neonatal acute kidney injury (AWAKEN): a multicentre, multinational, observational cohort study. Lancet Child Adolesc Health 1:184–194
18. Kaddourah A, Basu RK, Bagshaw SM, Goldstein SL for the AWARE Investigators (2017) Epidemiology of Acute Kidney Injury in Critically Ill Children and Young Adults. N Engl J Med 376:11–20
19. Endre ZH, Walker RJ, Pickering JW et al (2010) Early intervention with erythropoietin does not affect the outcome of acute kidney injury (the EARLYARF trial). Kidney Int 77:1020–1030
20. Mehta RL, Burdmann EA, Cerdá J et al (2016) Recognition and management of acute kidney injury in the International Society of Nephrology 0by25 Global Snapshot: a multinational cross-sectional study. Lancet 387(10032):2017–2025
21. Bouman CSC, Oudemans-van Straaten HM, Tijssen JGP, Zandstra DF, Kesecioglu J (2002) Effects of early high-volume continuous venovenous hemofiltration on survival and recovery of renal function in intensive care patients with acute renal failure: a prospective, randomized trial. Critical Care Med 30(10):2205–2211
22. Wilson FP, Shashaty M, Testani J et al (2015) Automated, electronic alerts for acute kidney injury: a single-blind, parallel-group, randomised controlled trial. Lancet 385(9981):1966–1974
23. Kellum JA, Mehta RL, Angus DC, Palevsky P, Ronco C (2002) The first international consensus conference on continuous renal replacement therapy. Kidney Int 62:1855–1863
24. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL et al (2020) COVID-19-associated acute kidney injury: consensus report of the 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup. Nat Rev Nephrol 16:747–764