Введение
Хроническая болезнь почек (ХБП) является основной проблемой общественного здравоохранения, тесно связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Основными причинами развития ХБП являются артериальная гипертензия и сахарный диабет при том, что сама по себе ХБП признана независимым фактором риска возникновения ССЗ. В последнем отчете United States Renal Data System отмечается, что распространенность любого сердечно-сосудистого заболевания вдвое выше у пациентов с ХБП, по оценкам 69,8% против 34,8% в общей популяции [1]. Кроме того, если обнаружена микроальбуминурия и скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляет <60 мл/мин/1,73 м2, то существует повышенный риск развития сердечно-сосудистых событий и связанной с ними смертности [2].
Хроническая болезнь почек (ХБП) является основной проблемой общественного здравоохранения, тесно связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ)
Основной парадокс при ХБП — связь между высокими рисками тромбоэмболии и кровотечения.
Риск развития фибрилляции предсердий (ФП) и острого коронарного синдрома (ОКС) у пациентов с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 удваивается [3]. Моделью исследования, что наиболее подходит для клинической практики является ФП при ХБП. Распространенность ФП со снижением почечной функции возрастает, причем распространенность терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) в два или даже три раза выше, чем в общей популяции [4]. В общей популяции людей старше 65 лет, в зависимости от исследуемых групп, распространенность ФП у пациентов с ХБП варьировала от 12 до 18% по сравнению с 7-8% при отсутствии ХБП. Распространенность ФП остается высокой, 11,6%, при диализ-зависимой ХБП, а через 12 месяцев после трансплантации почки риск возникновения ФП возрастает до 35,6% на 1000 пациентов [5]. С другой стороны, крупные проспективные когортные исследования показывают наличие взаимосвязи между инцидентами ФП и снижением СКФ на 80% и повышением протеинурии на 116% [6]. В проспективном исследовании хронической почечной недостаточности ФП привела к увеличению риска прогрессирования терминальной почечной недостаточности (ТПН) в 3 раза [7]. ФП при ХБП приводит к гораздо более высокому риску тромбоэмболии, который в случае ишемического инсульта колеблется от 26% до 49%, в зависимости от исследования [5]. Кроме этого, относительный риск смертности увеличивается до 66% [6]. Связь между ОКС и ХПН также хорошо документирована в реестрах и показывает, что 40% случаев инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и 30% случаев инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) ассоциируются со снижением рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2, а смертность в два раза выше по сравнению с общей популяцией [3]. Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при ХБП возрастает на 25% -30%, остается постоянным на всех стадиях ХБП и, как правило, характеризует нефротический синдром.
Баланс между риском и пользой антикоагулянтной терапии требует постоянного контроля за факторами риска развития тромбоэмболии или геморрагии.
Что же лежит в основе связи между ХБП и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ)?
Двух-направленная связь между сердечно-сосудистыми заболеваниями и ХБП обусловлена вмешательством основных факторов риска, общих для обоих расстройств. Одновременно с этим, ХБП влечет за собой факторы, которые часто присутствуют при уремии, а именно системное воспаление, окислительный стресс, активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон, недоедание, анемия, микроальбуминурия, гипергомоцистеинемия, а также гиперпаратиреоз, аномалии костного и минерального обмена ( в котором особую и важную роль играют фосфор, фактор роста фибробластов/ фибробластов 23, дефицит витамина D), особый профиль изоформ аполипопротеина, гиперреактивность тромбоцитов, и все это оказывает свое негативное влияние на сердечно-сосудистую систему [4,9,10].
Взятые все вместе, эти факторы приводят к развитию состояния гиперкоагуляции, что, в свою очередь ведет к развитию тромбоэмболических осложнений (артериальных и венозных), а также к прогрессированию заболевания почек. Патофизиологический субстрат здесь включает в себя три компонента триады Вирхова — стаз и турбулентный кровоток, повреждение эндотелия сосудов и гиперкоагуляцию. Эндотелиальное повреждение/ дисфункция является важным «спусковым крючком» провоспалительного, прокоагулянтного и пролиферативного состояния [9,10]. В случае уремии, высокие уровни фибриногена, тромбин-антитромбиновые комплексы, тромбомодулин, фактор фон Виллебранда, ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1), фактор VII являются маркерами эндотелиальной дисфункции. И здесь основным механизмом является вмешательство гомоцистеина через активацию тромбина с образованием фибрина и снижением высвобождения тканевого активатора плазминогена из эндотелия. Гомоцистеин вызывает снижение фибринолитической активности [9]. Более того, из-за активации определенных механизмов изменения микроРНК тромбоциты пациентов с уремией теряют большую часть своих функций. Это приводит к образованию микрочастиц, экспрессирующим тканевый фактор, ключевой элемент для инициирования каскада коагуляции. Секреция PAI-1, способствует фиброзу тканей, связывает эндотелиальную дисфункцию со структурными изменениями сердечно-сосудистой системы. Жесткость артерий возникает наряду с ранним началом атеросклероза и кальцификацией сосудов. Развивается гипертрофия левого желудочка с выраженным фиброзом миокарда, что оказывает влияние на коронарное кровообращение, ремоделирование предсердий и желудочков и снижение кровотока в коронарных артериях [4], Клиническим последствием всего этого является повышенный риск тромбоэмболии.
Основной парадокс при ХБП заключается в связи между высокими рисками тромбоэмболии и кровотечения, при этом все эти риски увеличиваются со снижением функции почек. Гиперреактивность тромбоцитов на ранних стадиях сменяется снижением их активности с нарушением взаимодействия тромбоцитов с внутренней стенкой сосудов, что вызвано изменением тромбоцитарных механизмов, вовлеченных в физиологический гемостаз [9,10]. В целом адгезия и агрегация тромбоцитов снижаются [11]. Прогеморрагическое состояние усиливается с нарастанием анемии, сопровождающей ХБП, и влиянием внешних ятрогенных факторов — лечение нестероидными противовоспалительными препаратами, антитромботическими препаратами, антибиотиками, проведение инвазивных процедур, диализ, и поражениями желудочно-кишечного тракта [4]. Эпидемиологические исследования подтверждают повышенный риск геморрагии, который может быть в 4,1 раза выше при ишемическом инсульте и в 10,7 раза выше при геморрагическом инсульте у пациентов, находящихся на диализе.
При ХБП хрупкий баланс между риском тромбоэмболических осложнений и кровоизлиянием ставит таких пациентов, нуждающихся в лечении антикоагулянтами, в очень трудное положение по следующим причинам:
- при ХБП потребность в антикоагулянтах значительно выше;
- нет последовательных доказательств эффективности и безопасности антикоагулянтов в популяции с поздними стадиями ХБП из-за того, что такие пациенты часто исключаются из контролируемых рандомизированных исследований;
• нет показателей тромбоэмболического и геморрагического риска, которые адекватно бы определи риск у конкретного индивидуума;
• на соотношение риска и выгоды влияют многочисленные переменные, характерные для этой подгруппы;
• имеются фармакокинетические и фармакодинамические особенности, связанные с нарушением функции почек и взаимодействием с другими лекарственными средствами, требующими корректировки схем лечения;
• методы, используемые для оценки почечной дисфункции, варьируются между исследованиями, что, очевидно, приводит к противоречивым результатам;
- нет единого мнения относительно рекомендаций по пероральной антикоагуляции, а применение определенного типа антикоагулянта, особенно на стадиях 4–5 ХБП, не может быть поддержано.
ПРОБЛЕМЫ И ИХ РЕШЕНИЕ
Фармакодинамика и фармакокинетика
Оральные антикоагулянты
Оральные антикоагулянты (ОАК), применяемые при ХБП, не отличаются от ОАК, применяемых в общей практике, и представлены антагонистами витамина К (АВК) и оральными антикоагулянтами прямого действия (ОАПД). В то же время, их фармакокинетика и фармакодинамика различаются, что требует корректировки/индивидуального подбора схем терапии (Таблица 2) [13].
Наиболее широко используются АВК, в основном варфарин, для которого было получено большинство клинических данных. Клинические руководства по лечению ФП рекомендуют применение варфарина, но есть отличия при его применении при ХБП. Клиническое руководство American Heart Association/American College of Cardiology/Heart Rhythm Society(AHA/ACC HRS) рекомендуют назначать варфарин на всех стадиях ХБП (стадии 2-3 — класс 1, уровень доказательности (LOE) A, стадия 4 — класс IIb) , LOE C, стадия 5 — класс IIa, LOE B).Клиническое руководство Канады рекомедуют применение предпочитают варфарина на стадии 4, а клиническое руководство Европейского общества кардиологов (ESC) не предоставляет конкретной информации для конкретного типа ОАК на какой-либо стадии ХБП [15]. Хотя в рекомендациях по лечению ФП или ВТЭ не требуется корректировка дозы препарата при ХБП (Таблица 3), клинические исследования показывают повышенный риск геморрагического синдрома, особенно высокий в первые 30–90 дней после начала лечения. Основной источник кровотечений — желудочно-кишечный тракт, что связано с высокой частотой поражения его при уремии. Узкое терапевтическое окно и высокая межиндивидуальная вариабельность при ХБП часто приводят к резкому увеличению международного нормализованного соотношения (МНО). Кроме того, на реакцию на варфарин влияют: режим питания, волемические изменения, изменения в метаболизме лекарств и их взаимодействию, дефицит витамина К, соблюдение режима лечения [13]. По этой причине для предотвращения риска кровотечений у пациентов с СКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73 м2 требуется среднее снижение доз варфарина на 10% и на 19% у пациентов с СКФ <30 мл/мин /1,73 м2 для того, чтобы поддерживать МНО ≤ 4 [11]. При пороге МНО > 3 особым аспектом является риск острой почечной недостаточности, который известен как нефропатия, вызванная варфарином. Это определяется как необъяснимое увеличение сывороточного креатинина ≥ 0,3 мг/дл в течение 7 дней при МНО > 3,0 у пациента, получавшего варфарин. Субстратом здесь является гломерулярное кровоизлияние при истощении тромбина при тубулярной обструкции с гематическими цилиндрами. Наиболее часто такое встречается при ХБП с уровнем смертности до 31% в год [9,16]. Выявление пациентов группы риска требует тестирования полиморфизмов CYP2C9 и VKORC1 с целью снижения риска передозировки в случае чувствительности к варфарину, но это метод, не внедренный в современной клинической практике [17]. Коррекция дозы также необходима, потому что в плазме крови период полураспада (t 1/2) сокращается, почечный клиренс усиливается, а взаимодействие с другими лекарственными средствами изменяется. Прием варфарина еще более затруднен у пациентов, находящихся на диализе, поскольку здесь он связан с повышенным риском развития тромбоэмболических осложнений и кровоизлияний [13,16]. В конечном счете, особой проблемой является связь между варфарином, кальцификацией сосудов и снижением функции почек. Механизм влечет за собой ингибирование витамина К, которое косвенно ингибирует белок матрицы G1a, тем самым способствуя кальцификации сосудов. Прогрессирование кальцификации почечных сосудов связано со снижением почечной функции и повышенными рисками геморрагии и тромбоэмболии [9,16].
ОАПД имеют очевидные преимущества, однако при ренальной дисфункции их применение требует существенной корректировки/подбора режима дозирования, что связано с большой вариабельностью почечного клиренса (Таблица 3) [13,14]. Рекомендации по режиму дозирования получены после анализа подгрупп пациентов с ФП и дисфункцией почек, данные о которых получены в таких определяющих исследованиях, как RE-LY (dabigatran), ROCKET- AF(rivaroxaban), ARISTOTLE (apixaban), ENGAGE-AF TIMI 48 (edoxaban). Но важно отметить, что пациенты с клиренсом креатинина < 30 mL/min (<25 mL/min для apixaban) были исключены их этих исследований. Следовательно, в руководствах были приняты показания для легкой и умеренной ХБП и рекомендована адаптация дозы на основе испытаний 3 фазы [18-21]. Мета-анализ данных основных исследований ФП и ТЭЛА подтвердил применение ОАПД против варфарина при легкой и умеренной ХБП из-за их эффективности и безопасности и отсутствия отрицательного влияния на функцию почек [22]. При отсутствии четких данных для тяжелой ХБП и ТПН коррекция дозы может быть основана на рекомендациях производителя [18-21] и на небольших исследованиях фармакокинетики или наблюдательных исследованиях (Таблица 3) [9, 23].
Таким образом, на основании данных о фармакокинетике FDA одобрила дозу 75 мг два раза в день дабигатрана для пациентов с клиренсом креатинина (КлКр) от 15 до 29 мл/мин. Кроме того, есть данные, полученные в небольших исследованиях фармакокинетики, в которых при тяжелой ХБП рекомендуют дополнительное снижение доз ривароксабана до 10 мг один раз в день и эдоксабана до 25 мг. Кроме того, FDA выпустило «черный ящик», предупреждающий против применения эдоксабана у пациентов с КлКр > 95 мл/мин, учитывая численное увеличение, но статистически не значимое, ишемических инсультов [9]. Ривароксабан также не рекомендуется для пациентов сВТЭ и КлКр <30 мл/мин, а при КлКр от 30 до 49 мл/мин рекомендуемая доза составляет 15 мг два раза в день в течение 21 дня, а затем 20 мг [22]. Для пациентов на гемодиализе FDA рекомендует apixaban 5 мг в день, хотя в соответствии с фармакокинетическими данными и рекомендациями на этикетке доза 2,5 мг два раза в день обеспечит адекватную концентрацию в плазме [9,23,24]. Маркировка подтверждает, что ривароксабан можно вводить в дозе 15 мг в день [24]. Не существует убедительных данных для edoxaban.
Одним из специфических побочных эффектов ОАПД является нефропатия, показанная в экспериментальных исследованиях и описанная в отдельных отчетах. Причиной ее служить тубулярная обструкция, вызванная гематическими цилиндрами, а также активацией активируемого протеазой рецептора 1 [25]. Наконец, одним из важных практических вопросов является перспектива ухудшения почечной дисфункции при проведении антикоагулянтной терапии, определяемого как снижение КлКр более чем на 20%. Таким образом, анализ данных, полученных в ходе знаковых исследований ОАПД, подтверждает необходимость регулярного мониторинга почечной функции [9,20].
Что же касается клинической практики, то соблюдение клинических рекомендаций вариабельно. Опрос о лечении ФП при ХБП, проведенный в 41 европейском центре, показал, что хотя почечная функция контролировалась в более, чем 90% центров, в течение года только 31,7% центров наблюдали пациентов в течение 1 года. Соблюдались клинические рекомендации в назначениях ОАПД при лечении ФП на фоне начальных стадий ХБП. Альтернативно, при ТПН 31% центров не использовали OAК и предпочитали контроль частоты ФП [26]. Другое исследование, проведенное в США, показало, что, несмотря на рекомендации FDA, 60% пациентов с легкой и умеренной ХБП получают более низкие дозы ОАПД, что может быть причиной избыточного количества тромбоэмболических осложнений [27].
Терапия гепарином
Гепарин, независимо от типа, вводится в соответствии с классическими правилами, в зависимости от сопутствующего расстройства (острый коронарный синдром/ТЭЛА). При прогрессирующей ХБП необходима коррекция дозы и такая коррекция, в основном, основана на рекомендациях (Таблица 4) [28-30].
Нефракционированный гепарин (НФГ) является предпочтительным, потому что имеет короткий период полураспада, что позволяет антикоагулянтному эффекту снижаться в течение 1- 4 часов даже у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией при высоком риске геморрагии. В дополнение к этому, существует антидот (протамин), используемый для быстрой реверсии эффектов НФГ, хотя в руководствах рекомендуется вводить НФГ в стационаре при тяжелой форме ХБП без коррекции нарушенного почечного клиренса. Поэтому нефрологическая практика рекомендует уменьшить начальную стандартную дозу на 33%, а затем корректировать дозу на основании показателя АЧТВ [16]. В руководстве NSTEMI показания основаны главным образом на корректировке дозы [29]. Первичным аргументом является высокий риск геморрагии при тяжелой ХБП.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) являются предпочтительными вследствие их фармакокинетической предсказуемости, простоты введения и отсутствия в необходимости мониторинга. Почечный клиренс косвенно пропорционален молекулярной массе, поэтому он требует коррекции дозы на стадиях 4 и 5 ХБП (Таблица 4). В целях корректировки дозировки рекомендуется контролировать активность антифактора Ха (уровень анти-Ха), чтобы избежать недостаточного дозирования и достичь оптимального терапевтического уровня [16]. Режимы дозирования являются результатом либо небольших открытых исследований, либо анализа подгрупп пациентов с ХБП в рандомизированных исследованиях, результаты которых одобрены клиническими рекомендациями. Эноксапарин является наиболее часто используемым низкомолекулярным гепарином (НМГ), а наиболее изучен режим дозирования 1 мг/кг один раз в день, рекомендуемый при тяжелой ХБП. Нет данных по дальтепарину и тинзапарину при тяжелой ХБП, поэтому предпочтительно избегать их применения [16]. Хотя фондапаринукс предпочтителен в случаях гепарининдуцированной тромбоцитопении, при тяжелой ХБП он не рекомендуется к применению.
Практические рекомендации для оптимизации антикоагулянтной терапии
Терапия оральными антикоагулянтами
Баланс между риском и пользой требует постоянного контроля за факторами риска развития тромбоэмболии или геморрагии. Следовательно необходимо применять классические шкалы оценки CHA2DS2-VASc и HAS-BLED. Попытки оценки степени почечной дисфункции в этих шкалах не ассоциируются с улучшением прогностической ценности [8,9,20]. С другой стороны, сама по себе ХБП оказывает влияние на состояние антикоагуляции и риски развития кровотечения. Для решения этого вопроса Apostolakis et al. [31] предложили шкалу SAMeTT2R 2 и согласно этой шкале варфарин рекомендован к применению при оценке от 0 до 2 баллов при терапевтическом диапазоне > 65%-70% с последующим назначением ОАПД при повышении баллов свыше 2-х. Что же касается шкалы HAS-BLED, то пациенты с высоким риском кровотечения при оценке >2 баллов [9].
Мониторинг антикоагуляции обязательно требует оптимальных методов и соответствующего календаря мониторинга. При терапии антагонистами витамина К (АВК) распространенным методом мониторинга является измерение МНО, но его значения часто нестабильны, что делает антикоагулянтный контроль довольно сложным. Правило «начинай с низкого и иди медленно» для дозирования АВК и на 10-20% более низкой дозы в соответствии со скоростью гломерулярной фильтрации является логичным и необходимым подходом. Еженедельный мониторинг — еще одна рекомендация, но ее трудно реализовать на практике [13]. Тем не менее, частый мониторинг позволяет оптимизировать время, в течение которого значения МНО находятся в терапевтическом диапазоне [9]. Хотя терапевтический диапазон ≥ 70% является независимым предиктором более низкого риска тромбоэмболии, но большого риска кровотечения и смертности, при ХБП его значения часто не оптимальны.
ОАПД — для правильной корректировки дозы основной проблемой является определение дисфункции почек. Клинические исследования используют КлКр, рассчитанный по уравнению Cockroft-Gault, но при таком подходе высока вероятность переоценки почечной функции, особенно при прогрессирующей ХБП и у пациентов весом > 100 кг [16]. European Heart RhythmAssociation (EHRA) считает, что уравнение the Chronic Kidney Disease EpidemiologyCollaboration (CKD- EPI) является более безопасным и более того это методика, рекомендованная нефрологами [20]. Обратите внимание, что рекомендации по применению формулы Cockroft-Gault будут сохраняться для лекарств с относительно низким коэффициентом безопасности [16]. Этот аспект может создать путаницу в клинической практике, поскольку влечет за собой переосмысление доказательств, основанных на исследованиях. Однако повторный анализ данных исследований RE-LY и ARISTOTLE не выявил снижения безопасности и эффективности ОАПД. Клиническая реальность приводит к обсуждению еще одной существенной проблемы, а именно низкого уровня знаний и следования клиническим рекомендациям со стороны практиков. Недавнее реальное исследование в Соединенных Штатах показало, что у 43% пациентов была передозировка препарата, что связано с увеличением риска кровотечений в 2,19 раза, в то время как у 13,3% пациентов препарат (апиксабан) подвергался недостаточному дозированию, что связано с увеличением риска развития инсульта в 4,87 раза [32].
Благоразумным подходом является мониторинг функции почек и такой мониторинг должен проводиться после начала лечения терапии ОАПД через 3 месяца, а затем каждый год, за исключением пациентов с высоким риском (пожилые люди > 75 лет, женщины, пациенты с низкой массой тела, ослабленные и дряхлые, или принимающие дабигатран) у которых мониторинг, по крайней мере, должен проводиться каждые 6 месяцев [14]. Текущая позиция EHRA предназначена для индивидуальной оценки интервалов повторной проверки с использованием простого расчета — если CrCl ≤ 60 мл/мин, то интервал повторной проверки в месяцах равен CrCl : 10 [21]. Любое состояние, ухудшающее функцию почек (инфекции, острая сердечная недостаточность, потенциально нефротоксичные лекарства и т. д.), требует дополнительной оценки.
Коррекция антитромботического эффекта ОАК достигается с помощью свежезамороженной плазмы, концентрата протромбинового комплекса, рекомбинантного фактора VIIa, ингибитора фактора VIII в обход активности или специфического антидота. В случае кровотечений, вызванных АКПД, сообщается о введении ингибитора фактора VIII. Кроме того, это единственный полезный фактор для отмены эффектов дабигатрана. Сообщается, что гемодиализ полезен только для дабигатрана в небольших одноцентровых исследованиях [13]. Если используется варфарин, МНО ≥ 9 и нет серьезных кровотечений, необходима однократная пероральная доза витамина К (2,5-5 мг) [13]. В случае сильного кровотечения 10 мг витамина К вводят парентерально каждые 12 часов вместе с концентратом протромбина или рекомбинантным фактором VIIa с быстрым эффектом и без перегрузки жидкостью [13]. Для дабигатрана, в случае угрожающего жизни кровотечения, показан специфический антидот идаруцизумаб с быстрыми эффектами после однократного приема 5 г в/в. Производитель не рекомендует снижать дозы при ХБП, а их эффективность при ТПН не проверялась [13].
Мониторинг при гепаринотерапии
Для достижения оптимального терапевтического уровня при применении НФГ по-прежнему рекомендуется подбор дозы дозы на основе активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с диапазоном 1,5-2,0 [16]. Для НМГ на стадиях 4 и 5 ХБП является обязательным мониторинг уровня анти-Xa, откалиброванный специально для каждого терапевтического агента. Первоначальный мониторинг проводится за 2-4 часа до и после введения дозы. Может быть полезен регулярный мониторинг два раза в неделю [16]. Недостаточная дозировка определяется как пиковые уровни анти-Ха <0,5 МЕ/ мл. Оптимальные терапевтические уровни составляют от 0,1 до 0,3 МЕ/мл для профилактического дозирования и от 0,4 до 1 МЕ / мл для терапевтического дозирования [16]. В отсутствие четких руководств и показаний, основанных на клинических исследованиях, могут быть полезны адаптированные местные протоколы. Гепарин-индуцированную тромбоцитопению трудно контролировать при ТПН, так как фондапаринукс противопоказан. Другой важной проблемой является необходимость разделения общей дозы НМГ на две равные дозы у пациентов с высоким риском кровотечения. Эта рекомендация взята из баз данных Cochrane, показывающих, что схемы однократного приема не являются более эффективными, а просто они более удобны для пациента.
Оральные антикоагулянты — между эффективностью и безопасностью
Что мы знаем? Уроки из клинических исследований
Большинство данных относится к связи между ФП и ХБП. Как показали обсервационные исследования и мета-анализы, распространенность ФП увеличивается со снижением функции почек. Риск остается повышенным у диализ-зависимых пациентов с ХБП (× 1,32-1,46), что соответствует распространенности от 6,42 до 9,91 / 1000 пациентов [34]. У пациентов до диализа эти показатели колеблются от 4% до 21% [20]. Почечная дисфункция еще чаще встречается при острых коронарных синдромах [20]. Для ВТЭ риск возрастает с 29% при легкой ХБП до 134% у пациентов, находящихся на диализе [8]. В целом ХБП является независимым фактором риска развития ишемического и геморрагического инсульта, который оценивается примерно в 5-6% в год [34]. По сравнению с общей популяцией риск тромбоэмболии в 2,5-5,5 раза выше в зависимости от состояния почечной функции, в то время как риск геморрагического заболевания по меньшей мере удваивается [4,9,34]. Практическое следствие состоит в том, что, хотя профилактическая антикоагуляция необходима, преимущества и безопасность могут быть затронуты в большей степени по сравнению с общей популяцией.
Литературные данные о АВК в основном относятся к варфарину, что практически предполагает экстраполяцию данных на другие препараты кумарина. Большая часть доказательств поступает из анализа подгрупп пациентов с ФП. Существует только одно рандомизированное контрольное исследование (исследование по предотвращению инсульта при фибрилляции предсердий III), которое включало пациентов с 3 стадией ХБП (42%) и анализировало варфарин по сравнению с популяцией с нормальной функцией почек [9]. Анализ данных в подгруппе ХБП показывает, что правильно подобранные дозы снижают риск ишемического инсульта и системной эмболии на 76% и 67% соответственно, без статистически значимых различий в частоте кровотечений. Другие данные о варфарине получены из реестров и обсервационных исследований, которые включают подгруппы ХБП. В целом, с точки зрения эффективности в снижении тромбоэмболического риска, риска сердечно-сосудистой/общей смертности, а также риска смертельного инсульта результаты согласуются [34]. Мета-анализ также показал эффективность и безопасность применения варфарина при ХБП, не зависящей от диализа. В 2016 году Dahal и соавторы опубликовали знаковый мета-анализ и заявили, что использование варфарина при ХБП, не зависящей от диализа, снижает риск ишемического инсульта и системной эмболии на 30%, смертности от всех причин на 35% одновременно с незначительным, на 15 %, увеличением кровотечений по сравнению с группой, не получавшей варфарин [35]. Что касается ТПН без/на диализе, данные рандомизированных исследований отсутствуют, а результаты, касающиеся эффективности, противоречивы [15]. В части исследований сообщается, что риски в два раза выше, особенно среди пожилых людей. Некоторые исследования заявляют о нейтральном влиянии на ишемический инсульт, в то время как другие сообщают о снижении риска инсульта и смертности от всех причин при диализ-зависимой ХБП и комбинированной конечной точке (смертность, ре-адмиссия при остром инфаркте миокарда или инсульт) при ТПН [9,34]. Метаанализ поддерживает нейтральное влияние на риск инсульта, системной эмболии и смертности от всех причин при ТПН, а также тенденцию к незначительному увеличению тромбоэмболического риска, а также нейтральное влияние на смертность при ТПН при диализе [35]. В разных исследованиях подтверждается повышенный риск кровотечения у пациентов, находящихся на диализе [4,9,34]. Это сомнительно, учитывая особенности этой подгруппы с низкой продолжительностью жизни, вдвое большим уровнем смертности, множественными сопутствующими заболеваниями, нестабильным МНО и высоким геморрагическим риском как таковым, низкой приверженностью к лечению и дублирующим эффектом методов диализа [0,9].
ОАПД являются эффективной альтернативой АВК. Как упоминалось ранее, доступное доказательство для ежедневной практики является результатом анализа подгрупп с легкой и умеренной ХБП в основных исследованиях [9,15]. Для тяжелой ХБП клинические данные отсутствуют, а фармакокинетические исследования рекомендуют снижение дозы [15]. При ТПН, хотя ривароксабан и апиксабан, по-видимому, безопасны, необходимы данные, полученные в проспективных клинических исследованиях [15]. Кроме того, мета-анализ, проведенный Nielsenet al., показывает, что КлКр не влияет на эффективность и безопасность АКПД при режиме дозирования до 30 мл/мин (25 мл/мин для апиксабана). Апиксабан также имеет более низкие показатели кровотечений у этих пациентов по сравнению с варфарином. Кроме того, Руфф и другие в своем метаанализе также утверждают, что при ХБП применение ОАПД приводит к снижению на 19% риск тромбоэмболии, смертности от всех причин и риска внутримозгового кровоизлияния, но увеличивают риск желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с варфарином [37]. Наконец, обширный анализ, проведенный Harel, показал, что дабигатран, апиксабан и ривароксабан показывают эффективность и безопасность, аналогичные варфарину.
Важной проблемой является поддержание оптимального соотношения риск-польза у пациентов со стабильным течением ХБП и с эпизодами острой почечной недостаточности. Исследования относительно ривароксабана и апиксабана сообщают о последовательных благоприятных эффектах в этих условиях [4]. В настоящее время ведется проспективный многоцентровый неинтервенционный европейский регистр реального мира (ингибирование фактора Ха у пациентов с рецидивом фибрилляции предсердий — XARENO). Цель данного исследования — собрать данные по крайней мере от 2500 пациентов с не клапанной ФП и СКФ от 15 до 49 мл/мин/1,73 м2, которые получат ривароксабан (1000 пациентов), варфарин или вообще не получают ОАК и все эти пациенты будут подвергаться мониторингу эффективности и безопасности лекарств в течение не менее 12 месяцев [38].
Чего мы не знаем
Антикоагуляция на основе гепарина является сложной задачей у пациентов, проходящих диализ. Плохая антикоагуляция может повлиять на качество сеанса диализа. Пациенты, проходящие диализ, часто получают ОАК или антиагреганты тромбоцитов. Именно поэтому системная антикоагуляция становится чувствительным фактором при длительном гемодиализе. НФГ используется в соответствии с классическим протоколом, тогда как НМГ вводятся в виде болюсной дозы в начале диализа, а гепарин-подобные молекулы вводятся в определенных ситуациях. Отношение к использованию НМГ у пациентов, находящихся на гемодиализе, неодинаково. FDA не одобрило их использование в Соединенных Штатах, в то время как другие местные рекомендации либо рекомендуют их, либо не дают четких указаний. 39 Согласно нескольким мелкомасштабным исследованиям и метаанализу, опубликованным в 2004 году, НМГ кажутся безопасными и такими же эффективными, как НФГ. По этим причинам в 2015 году был начат протокол по проспективному мониторингу и применению антикоагулянтов на основе гепарина у пациентов, находящихся на гемодиализе с ВТЭ.
Оральная антикоагуляция. Хотя ОАК необходимы при тяжелой ХБП и ТПН, данные противоречивы, часто имеют неудовлетворительное качество, а внимание привлечено к усилению риска кровотечения. Имеются данные по варфарину, но данные по ОАПД полностью неубедительны. В отношении пациентов с ФП существующие рекомендации имеют другой подход. Американское руководство рекомендует варфарин даже у пациентов на диализе с CHA2 DS2-VASc балл ≥2 и МНО между 2 и 3 (класс IIa, LOE B) и не допускает использование дабигатрана и ривароксабана у пациентов с ТПН и диализом. Не менее важной является рекомендация начать терапию после строго индивидуальной оценки соотношения риск-польза [19]. Руководство ESC рекомендует преимущественное использование ОАПД у пациентов с СКФ от 5 до 29 мл/мин/1,73 м 2 и не предоставляет информацию для диализа. Для ХБП, требующей трансплантации почки, рандомизированных исследований не существует, и поэтому АКПД следует вводить в соответствии с СГФ, также учитывая возможные взаимодействия с иммунодепрессантами. В обоих руководствах подчеркивается, насколько сложно предоставлять стандартные рекомендации в отсутствие рандомизированных контролируемых исследований.
Следовательно, начало антикоагулянтной терапии при тяжелой ХБП и ТПН все еще остается дискуссионной темой. Практиков смущает информация, основанная на наблюдательных исследованиях с нерегулярными схемами или неточными административными реестрами, с очень переменными результатами [9]. Систематический анализ и мета-анализ больше не могут предоставлять точные данные даже при проведении сложного анализа данных. Неопределенность еще выше в ВТЭ, где нет рекомендаций. Другая проблема заключается в том, что ОАК предназначены для первичной профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП, особенно на 5-й стадии ХБП, и у пациентов на диализе [9, 34].
Кардиологи склонны экстраполировать клинические рекомендации пациентам без ХБП, в то время как нефрологи сдержаны в этом отношении.
В последнем клиническом руководстве 2011 года KDIGO (Kidney Disease: Improving GlobalOutcomes или Заболевание почек: улучшение общих результатов) утверждается, что только нефрологи должны рекомендовать ОАК в качестве первичной профилактики у пациентов с ТПН и диализом на основе строго индивидуализированного алгоритма. Благоразумным подходом к вторичной профилактике является предоставление ОАК всем пациентам с ТПН без абсолютных противопоказаний [40]. Применение ОАПД является нестандартным, возможно только в низких дозах апиксабана/ривароксабана у пациентов с ТПН при очень высоком риске ишемического инсульта и с непереносимостью варфарина или субоптимальным терапевтическим диапазоном, или у пациентов с рецидивом инсульта при адекватном лечении варфарином.
В настоящее время проводится несколько исследований, сравнивающих ОАПД и варфарин на этапах 4 и 5 при ФП и ХБП, а также рандомизированных исследований, посвященных безопасности ОАК у пациентов с ФП и диализом (Oral Anticoagulation in Haemodialysis Patients-AVKDIAL, Compare Apixaban and Vitamin-K Antagonists in Patients With Atrial Fibrillation andEnd-Stage Kidney Disease-AXADIA, Trial to Evaluate Anticoagulation Therapy in HemodialysisPatients With Atrial Fibrillation-RENAL-AF) [9]. Также возможно создание новых ОАПД с особыми фармакокинетическими характеристиками, адаптированными к стадиям ХБП.
Выводы
Существуют терапевтические ресурсы для лечения ХБП, требующие антикоагуляции, но данные рандомизированных контролируемых исследований ограничены для легких и средних стадий. ОАПД следует избегать при тяжелых формах ХБП. Хотя недостатками АВК являются непредсказуемость, главное преимущество заключается в том, что их применение может быть расширено до конечной стадии ХБП, а режим дозирования может быть легко изменен при необходимости. Когда сталкиваешься с таким сложным пациентом, инициирование и поддержание антикоагуляции становится сложной задачей, которая должна основываться на принципе «Не навреди» [34]. Строгое определение индивидуального профиля, адекватный выбор типа антикоагулянта и тщательный мониторинг — вот некоторые чрезвычайно полезные показания для преодоления проблем управления антикоагулянтной терапией. Хотя существует потребность в кардиоренальном консенсусе, основываясь на текущих данных, факт остается фактом, что ОАПД предпочтительнее на стадиях 1–3. На стадии 4 при выборе между ОАПД против варфарина будет учитываться фармакокинетика лекарств и характеристики пациента. Варфарин остается препаратом первой линии при ТПН, хотя в этом случае фактическое решение использовать или не применять антикоагулянт строго индивидуализировано. Антикоагуляция с гепарином безопасна при независимой от диализа форме ХБП, но только в случае, если обеспечивается оптимальный мониторинг, но все еще остается проблемой у пациентов, находящихся на гемодиализе.
REFERENCES
1. USRDS. 2017 Annual Data Report Volume 1: Chronic kidney disease. Cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2018;71(3):S77-S94.
2. Levin A, Stevens PE, Bilous RW, et al. Kidney disease: improving global outcomes (KDIGO) CKD work group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl. 2013;3(1):1-150.
3. Said S, Hernandez GT. The link between chronic kidney disease and cardiovascular disease. J Nephropathol. 2014;3(3):99-104.
4. Lau YC, Proietti M, Guiducci E, Blann AD, Lip GYH. Atrial fibrillation and thromboembolism in patients with chronic kidney disease. J Am Coll Cardiol. 2016;68:1452-1464.
5. Liao JN, Chao TF, Liu CJ, et al. Incidence and risk factors for newonset atrial fibrillation among patients with end-stage renal disease undergoing renal replacement therapy. Kidney Int. 2015;87:12091215.
6. Bansal N, Hsu CY, Go AS. Intersection of cardiovascular disease and kidney disease: atrial fibrillation. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014; 23:275-282.
7. Soliman EZ, Prineas RJ, Go AS, et al. Chronic Renal Insufficiency Cohort Study GroupChronic kidney disease and prevalent atrial fibrillation: the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC). Am Heart J. 2010;159:1102-1107.
8. Christiansen CF, Schmidt M, Lamberg AL, et al. Kidney disease and risk of venous thromboembolism: a nationwide population-based case-control study. J Thromb Haemost. 2014;12:1449-1454.
9. Potpara TS, Ferro CJ, Lip GYH. Use of oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation and renal dysfunction. Nat Rev. 2018;14: 337-351.
10. Ng KP, Edwards NC, Lip GYH, Townend JN, Ferro CJ. Atrial fibrillation in CKD: balancing the risks and benefits of anticoagulation. Am J Kidney Dis. 2013;62(3):615-632.
11. Limdi NA, Nolin TD, Booth SL, et al. Influence of kidney function on risk of supratherapeutic international normalized ratio-related hemorrhage in warfarin users: a prospective cohort study. Am J Kidney Dis. 2015;65:701-709.
12. Bos MJ, Koudstaal PJ, Hofman A, Breteler MMB. Decreased glomerular filtration rate is a risk factor for hemorrhagic but not for ischemic stroke. The Rotterdam study. Stroke. 2007;38:3127-3132.
13. Jain N, Reilly RF. Clinical pharmacology of oral anticoagulants in patients with kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(2): 278-287.
14. Lutz J, Jurk K, Schinze H, et al. Direct oral anticoagulants in patients with chronic kidney disease: patient selection and special considerations. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2017;10:135-143.
15. Bhatia HS, Hsu JC, Kim RK. Atrial fibrillation and chronic kidney disease: a review of options for therapeutic anticoagulation to reduce thromboembolism risk. Clin Cardiol. 2018;41:1395-1402.
16. Hughes S, Szeki I, Nash MJ, Thachil J. Anticoagulation in chronic kidney disease patients – the practical aspects. Clin Kidney J. 2014;7: 442-449.
17. Limdi NA, Limdi MA, Cavallari L, et al. Warfarin dosing in patients with impaired kidney function. Am J Kidney Dis. 2010;56(5):823-831.
18. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37:2893-2962.
19. January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2014, 2014;64:e1-e76.
20. Boriani G, Savelieva I, Dan GA, et al. Chronic kidney disease in patients with cardiac rhythm disturbances or implantable electrical devices: clinical significance and implications for decision making-a position paper of the European Heart Rhythm Association endorsed by the Heart Rhythm Society and the Asia Pacific Heart Rhythm Society. Europace. 2015;17:1169-1196.
21. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2015;17:1467-1507.
22. Harel Z, Sholzberg M, Shah PS, et al. Comparisons between novel oral anticoagulants and vitamin K antagonists in patients with CKD. J Am Soc Nephrol. 2014;25:431-442.
23. Ghadban R, Flaker G, Katta N, Alpert MA. Anti-thrombotic therapy for atrial fibrillation in patients with chronic kidney disease: current views. Hemodial Int. 2017;21:S47-S56.
24. Fanikos J, Burnett AE, Mahan CE, Dobesh PP. Renal function considerations for stroke prevention in atrial fibrillation. Am J Med. 2017; 130:1015-1023.
25. Wheeler DS, Giugliano RP, Rangaswami J. Anticoagulation-related nephropathy. J Thromb Haemost. 2016;14(3):461-467.
26. Potpara TS, Lenarczyk R, Larsen TB, Deharo JC, Chen J, Dagres N. Conducted by the Scientific Initiatives Committee, European Heart Rhythm AssociationManagement of atrial fibrillation in patients with chronic kidney disease in Europe Results of the European Heart Rhythm Association Survey. Europace. 2015;17:1862-1867.
27. Barra ME, Fanikos J, Connors JM, Sylvester KW, Piazza G, Goldhaber SZ. Evaluation of dose-reduced direct oral anticoagulant therapy. Am J Med. 2016;129:1198-1204.
28. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al. ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The task force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed bythe European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2014, 2014;35:3033-3080.
29. Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al.: 2015 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation – Web Addenda. Task force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(3):267–315.
30. Ibanez B, James S, Agewall S, et al.: 2017 ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with STsegment elevation. The task force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39:119–177.
31. Apostolakis S, Sullivan RM, Olshansky B, Lip GYH. Factors affecting quality of anticoagulation control among patients with atrial
fibrillation on warfarin: the SAMe-TT2R2 score. Chest. 2013;144: 1555-1563.
32. Yao X, Shah ND, Sangaralingham LR, Gersh BJ, Noseworthy PA. Nonvitamin K antagonist oral anticoagulant dosing in patients with atrial fibrillation and renal dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2017;69(23): 2779-2790.
33. Robertson L, Jones LE. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev. 2004;4: CD001100.
34. Gill S, Jun M, Ravani P. Atrial fibrillation and chronic kidney disease: struggling through thick and thin. Nephrol Dial Transplant. 2017;32: 1079-1084.
35. Dahal K, Kunwar S, Rijal J, Schulman P, Lee J. Stroke, major bleeding, and mortality outcomes in warfarin users with atrial fibrillation and chronic kidney disease: a meta-analysis of observational studies. Chest. 2016;149:951-959.
36. Nielsen PB, Lane DA, Rasmussen LH, Lip GYH, Larsen TB. Renal function and nonvitamin K oral anticoagulants in comparison with warfarin on safety and efficacy outcomes in atrial fibrillation patients: a systemic review and meta-regression analysis. Clin Res Cardiol. 2015; 104:418-429.
37. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014; 383:955-962.
38. Kreutz R, Beyer-Westendorf J. Factor XA — inhibition in RENal patients with non-valvular atrial fibrillation — observational Registry (XARENO). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02663076. Feb 21, 2019.
39. Jose MD, Longmuir H, Dodds B, et al. Anticoagulation for people receiving long-term hemodialysis (protocol). Cochrane Database Syst Rev. 2015;9:CD011858.
40. Herzog CA, Asinger RW, Berger AK, et al. Cardiovascular disease in chronic kidney disease. A clinical update from kidney disease: improving global outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2011;80:572-586.