Paul E. Wischmeyer, MD, EDIC, FASPEN
Реферат оригинальной статьи «Enteral Nutrition Can Be Given to Patients on Vasopressors»
Critical Care Medicine
January 2020 • Volume 48 • Number 1 DOI: 10.1097/CCM.0000000000003965
Невидимая эпидемия голода у пациентов ОИТ требует новых методов борьбы с ней
citation
Достаточно давно считается, что в развитии и патогенезе критических заболеваний кишечник играет центральную роль. На самом деле, в большинстве исследований кишечник описывается как «двигатель системного воспаления и недостаточности органов» [1]. Нарушения кишечного эпителиального гомеостаза при критических заболеваниях могут приводить к увеличению выработки провоспалительных цитокинов, к дисфункции кишечного барьера и клеточному апоптозу, который, как считается, способствует полиорганной недостаточности [1]. Исследователи полагают, что все выше перечисленное обусловлено рядом факторов, включая сюда и быстрое изменение микробиома, известного как дисбиоз [2], и изменения проницаемости кишечника [1]. Кроме того, воспалительные изменения влияют на передачу сигналов через блуждающий нерв [3] и оказывают воздействие на брыжеечную лимфу [4], которая, как полагают, управляют системным воспалением и у критически больного пациента все это может привести к дисфункции органов, расположенных в брюшной полости. Наконец, и состояние самого кишечника, зависит от краткосрочных и долгосрочных последствий критических заболеваний и, в конечном итоге, состояние кишечника будет зависеть от успешной доставки питательных, что может оказать свое влияние на выздоровление пациента [5]. Было показано, что для достижения всех этих целей энтеральное питание (EN) полезно. Основные преимущества (не пищевые) EN включают в себя: 1) Поддержание структурной/функциональной целостности кишечника, таким образом ослабляя проницаемость кишечника; 2) снижение степени выраженности окислительного стресса и воспалительного ответа при сохранении гуморального иммунного ответа; 3) модуляция метаболизма со снижением резистентности к инсулину [6]. Специфичные условия для развития дисбиоза — любой период голодания, недостаток в энтеральных питательных веществах и доставки пребиотических волокон, а также наличие экзогенных/эндогенных вазопрессоров [2, 7]. Последние данные показывают, что обеспечение даже 20% питания с помощью EN может предотвратить дисбактериоз, ослабить потерю барьерной функции кишечника и сохранить врожденный иммунитет [7]. Кроме того, множество данных, полученных путем эксперимента на животных, а также и клинические исследования на людях показывают, что при шоковых состояниях проведение EN может инициировать активацию противовоспалительного вагусно-холинергического пути посредством стимулирования холецистокинином рецепторной стимуляции [3]. Таким образом, помимо очевидной необходимости в доставке белка/энергии для ускорения восстановления, механистические преимущества EN в условиях интенсивной терапии давно установлены.
В лабораторных моделях шока [8] преимущества EN при ишемии внутренних органов давно описаны специфичные воздействия доставки пищи на кровоток кишечника. Исследования кардиогенного шока на людях показывают, что EN увеличивает сердечный индекс, внутрипочечный кровоток и сохраняет способность к абсорбции кишечника во время введения вазопрессора [9]. Несмотря на эти данные, опасения относительно раннего проведения EN (англ. early EN или EEN) у пациентов, получающих вазопрессорную поддержку, все еще сохраняются и обоснованны беспокойством, связанным с ишемией брыжейки и с неокклюзивным некрозом кишечника (англ. nonocclusive bowel necrosis или NOBN) [10]. Несомненно, введение вазопрессора при определенных режимах дозирования может быть связано с повреждением кишечника. Недавнее исследование пациентов, получавших адреналин и/или норэпинефрин, сравнивало эту группу с контрольной группой, не получавшей вазопрессоры. У пациентов, получающих увеличивающиеся дозы катехоламинов, наблюдалось увеличение концентрации белка, связывающего жирные кислоты в кишечнике (маркер повреждения кишечника), лактата и 28-дневной летальности [11]. Ключевым моментом здесь является то, что величина воздействия на кишечник может зависеть от вазопрессора. В моделях на животных (свиньях) введение адреналина при септическом шоке приводило к нарушению микроциркуляторного русла кишечника с ранними признаками повреждения слизистой оболочки кишечника [12]. Тем не менее, в аналогичных моделях шока у животных данные по норэпинефрину противоречивы [12]. Для фенилэфрина, модель септического перитонита на свиньях показала увеличение притока крови к тощей кишке без изменений в экстракции кислорода до и после введения фенилэфрина [12].
Исследования на людях изучили влияние вазопрессоров на кровоток кишечника. Данные небольшого исследовании пациентов с септическим шоком показали, что несмотря на аналогичные показатели гемодинамики у пациентов, получавших добутамин/норадреналин и один адреналин, у тех, кому вводили адреналин, был более низкий внутрипочечный кровоток [13]. Пациенты, которым вводили адреналин, также имели более низкое потребление кислорода, повышенное содержание лактата и более низкий уровень рН в желудке. В небольшом исследовании пациентов кардиоторакального отделения интенсивной терапии исследовали фенилэфрин и норадреналин [4]. В частности было показано, что фенилэфрин увеличивает экстракцию кислорода из внутренних органов по сравнению с норадреналином, без различий в перфузии тонкой кишки. Ряд исследователей показали, что введение вазопрессина пациентам при септическом шоке приводит к кишечной и желудочной гипоперфузии [10]. Интересно, что большинство случаев брыжеечной ишемии, связанной с EN, описаны у пациентов с ожогами и хирургическими вмешательствами, которых кормят с помощью интестинальных зондов [15].
Недавно выпущенное клиническое руководство, разработанное совместно Critical Care Medicineи American Society for Parenteral and Enteral Nutrition рекомендует следующее: «Исходя из консенсуса экспертов, мы предлагаем проводить EN даже при нестабильной гемодинамике до полной стабилизации состояния пациента. Инициирование/повторное инициирование ENнеобходимо рассматривать с осторожностью у пациентов, перенесших отмену вазопрессорной поддержки» [16]. Беспокойство экспертов связано с риском развития NOBN при проведенииEN, что может увеличить потребность кишечника в кислороде.
Как недавно сообщалось, частота возникновения ишемии кишечника и NOBN колеблется от 0,3% до 8,5%, а летальность при таких состояниях — от 46% до 100% [10]. Таблица 1 описывает ключевые маркеры, связанные с NOBN и ишемией кишечника. Интересно отметить, что у большинства пациентов эти состояния развиваются при поздних сроках кормления, а не во время или после начала интенсивной терапии [10]. Это не только противоречит убеждению, что ишемия кишечника возникает при инициации проведения EN у пациентов на ранних этапах интенсивной терапии, но также подразумевает, что у пациентов, у которых развивается NOBN, может быть нарушена перфузия слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) без явных признаков системного шока. Одно из возможных вмешательств во избежание гипоперфузии кишечника в условиях интенсивной терапии может включать ограничение интенсивной инфузионной терапии кристаллоидами. Считается, что при введении программ улучшенного восстановления после хирургических вмешательств (ERAS) такой подход минимизирует риск отека кишечника и может улучшить перфузию кишечника [17]. Интересно, что в большинстве литературных сообщений описывается NOBN, возникающий в основном при постпилорическом питании тонкой кишки, а не при желудочном введении EN [10]. Роль мониторинга сброса желудочного содержимого у пациентов, получающих EEN при применении вазопрессоров, невозможно переоценить. Таким образом, следует избегать и не поощрять постпилорическое кормление у пациентов с шоком, получающих вазопрессоры, до тех пор, пока не появятся дополнительные данные, подтверждающие безопасность этой практики.
Клинические данные, описывающие и определяющие потенциальную безопасность практики кормления пациентов на вазопрессорах
Целый ряд недавних исследований показал безопасность и клинические результаты, связанные с ранним энтеральным питанием (РЭП) пациентов, находящихся на вазопрессорной поддержке. Эти исследования также дают рекомендации о том, как потенциально оптимизировать РЭП, каких пациентов и при каком режимен дозирования вазопрессора можно кормить более безопасно, а какие пациенты, находящиеся шоковом состоянии не должны получать РЭП. Первичным исследованием в поддержку преимуществ, в контексте клинических исходов, для пациентов, получающих РЭП при проведении вазопрессорной поддержки, является ретроспективное обсервационное исследование Khalid et al. В этом исследовании были обследованы пациенты на искусственной вентиляции легких, которым требовалось введение вазопрессоров в течение первых 2 дней после поступления в ОИТ. Пациенты были разделены на тех, кому РЭП была назначена в течение 48 часов после начала искусственной вентиляции легких, и на тех, кому ЭП начали проводить через 48 часов. Всего было включено 707 пациентов в группу с РЭП и 467 в группу позднего ЭП (ПЭП). Даже после коррекции с помощью многомерного моделирования для вмешивающих факторов, госпитальная летальность была значительно ниже у пациентов ОИТ на вазопрессорах, получавших РЭП. Фактически, большую пользу от раннего назначения энтерального питания показали пациенты, которым вводилось несколько вазопрессорных препаратов. Недавнее исследование, проведенное Patel et al. [19], ретроспективно изучало роль трофического ЭН у пациентов ОИТ с септическим шоком, получающих вазопрессоры. Трофическое питание определяли как менее 600 ккал/день (~ 20 мл/час). Была отмечена более короткая продолжительность пребывания и более короткое время искусственной вентиляции легких у пациентов, получавших трофической ЭП, в сравнении с полным ЭП и/или у тех, кому вообще не проводили ЭП. Недавно было сообщено о дополнительном ретроспективном исследовании 259 взрослых пациентов ОИТ, получающих одновременно вазопрессорную терапию в течение как минимум 1 часа и ЭП (20). В целом, 75% попыток проведения ЭП были удовлетворительными. Случаи непереносимости включали следующие ключевые маркеры: рост лактата более 2 ммоль/л (50%), положительные результаты рентгенограммы брюшной полости или компьютерной томографии (32,7%), больше или равно 1 эпизоду остаточного объема желудка (ООЖ) больше или равно 300 мл (14,5%), больше или равно 1 эпизоду рвоты (9%) и трем эпизодам перфорации/ишемии кишечника (0,9%). Пациенты, показавшие хорошую переносимость ЭП, получали более низкую максимальную дозу норадреналина по сравнению с пациентами, не переносящими ЭП (12,5 против 19,4 мкг/мин) (20). Ключевые факторы, связанные с переносимостью ЭП, включали в себя: выбор вазопрессорных препаратов и режим дозирования. В частности, введение норэпинефрина со скоростью менее 12,5 мкг/мин, применение фенилэфрина и исключение вазопрессина и дофамина были связаны с большей толерантностью к ЭП. В недавнем исследовании, посвященном толерантности к ЭП, специфично для пациентов кардиоторакальной ОИТ с недостаточностью кровообращения (≥ 2 вазопрессорных средства и/или механическая поддержка циркуляции), ЭП был инициировано у пациентов с тяжелыми гемодинамическими нарушениями без эпизодов осложнений в виде брыжеечной ишемии [21]. Шестьдесят два процента пациентов испытывали проблемы, связанные с ЭП, при этом 46% страдали запорами. Авторы приходят к выводу, что «у пациентов кардиоторакальной хирургии с нестабильной гемодинамикой ЭП безопасно, хотя только у 40% пациентов были достигнуты цели ЭП». В недавнем исследовании Merchan et al. [15], проведенном в 2017 году, было ретроспективно обследовано 120 взрослых пациентов ОИТ с септическим шоком и ЭП. Шестьдесят два процента пациентов показали хорошую переносимость ЭП. Наиболее распространенной причиной непереносимости ЭП был остаточный объем в желудке более 250 мл (74%). Не наблюдалось никакой брыжеечной ишемии. Многофакторный анализ показал, что у пациентов с септическим шоком, которым ЭП начинает проводится в течение 48 часов и получающих дозы вазопрессоров, эквивалентные норэпинефрину, меньше или равно 0,14 мг/кг/мин, с большей вероятностью покажут переносимость ЭП. Авторы пришли к выводу, что РЭП можно безопасно назначать пациентам с септическим шоком, которым адекватно проведена интенсивная инфузионная терапия и которые получают дозы вазопрессоров менее 0,14 мг/кг/мин (эквиваленто к норэпинефрину) [15]. Наконец, недавно большое клиническое исследование показало безопасность и пользу РЭП в отношении улучшения исходов у пациентов, получающих вазопрессорную поддержку. В этом исследовании сравнивались результаты между РЭП и ПЭП у пациентов с шоком и ИВЛ, требующим низкой (<0,1 мкг/кг/мин), средней (0,1–0,3 мкг/кг/мин) или высокой дозы (> 0,3 мкг/кг/мин) дозы норэпинефрина [22]. Пятьдесят две тысячи пятьсот шестьдесят три пациента были идентифицированы и сопоставлены путем оценки баллов предрасположенности. 28-ми дневная летальность была значительно ниже в группе РЭП по сравнению с группой ПЭП в группе с низкими дозами норэпинефрина (разница риска 2,9%; 95% ДИ от 4,5 до 1,3%) и в группе со средней дозой норэпинефрина (разница риска 6,8 %; 95% ДИ, 9,6–4,0%). В группе, получавшей высокие дозы норэпинефрина, 28-ми дневная летальность между группами РЭП и ПЭП существенно не различалась (разница риска — 1,4%; 95% ДИ — 7,4–4,7%). Авторы приходят к выводу, что полученные результаты предполагают, что РЭП связано со снижением летальности у взрослых пациентов на ИВЛ, получавших низкую или среднюю дозу норадреналина, но не высокие дозы норадреналина. Исследование NUTRIREA-2 [23] относится к ключевым исследованиям, в котором изучалась связь между ишемией кишечника и ЭП, и в котором 2410 взрослых пациентов с механической вентиляцией, получающих вазопрессорные препараты, были рандомизированы на группы с парентеральным питанием (ПП) и ЭП с целью оценки достижения целей раннего питания в пределах 24 часов [24]. Важно отметить, что пациенты получали чрезвычайно высокую дозу норэпинефрина, в среднем 0,53 мкг/кг/мин, дозу, которая была выше предела исключения для обоих наиболее похожих рандомизированных контролируемых исследований с питанием (включая сюда исследования PermiT и EDEN). Результаты не показали различий в первичной 28-ми дневной летальности или инфекциях, полученных в ОИТ. К сожалению, значительное увеличение ишемии кишечника (2% против <1%; коэффициент риска [HR], 3,84; 95% ДИ, 1,43–10,3; р = 0,007) и острая псевдообструкция толстой кишки (1% против <1%; ЧСС) 3,7; 95% ДИ 1,03–13,2; р = 0,04) было показано в группе с ЭП. Это исследование является первым доказательством, описывающим связь ЭП с ишемией кишечника. Авторы приходят к выводу, что следует избегать полноценного кормления с помощью ЭП до тех пор, пока у пациентов не стабилизируется гемодинамика. Это исследование также подразумевало, что в начале шока ПП может быть лучшим вариантом по сравнению с полным ЭП.
Обобщая имеющиеся на сегодня данные, большинство всех последних исследований показывают, что ЭП может безопасно назначаться пациентам, которым проводится вазопрессорная поддержка. На самом деле, многие исследования показывают положительный эффект РЭП у пациентов ОИТ, которые получают вазопрессоры. Похоже, что существуют дозы норэпинефрина (или его эквивалента), которые безопаснее и, возможно, проведение ЭП здесь более полезно для пациента. Исходя из существующих данных, предполагается, что этот порог лежит в пределах от 0,14 до 0,3 мкг/кг/сут норадреналина или эквивалента. Также важно понимать, что пока не будет достигнута полная стабильность в состоянии пациента в целях улучшения трофики необходимо дополнительно назначать ПП. Предложения по безопасности и оптимизации доставки ЭП пациентам ОИТ, получающих вазопрессоры, суммированы в Таблице 1. Без сомнения, пациенты с признаками непереносимости питания, как описано в Таблице 1, и пациенты, которые у которых цели интенсивной инфузионной терапии еще не достигнуты, не должны получать ЭП до стабилизации состояния. Необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования в этой области, поскольку большинство всех существующих исследований являются ретроспективными обсервационными исследованиями или крупными исследованиями баз данных результатов. Тем не менее, достаточно большой массив существующих данных не может быть проигнорирован и может многому нас научить, тем более что практически все существующие данные поддерживают безопасность и преимущества РЭП, особенно трофического ЭП, у пациентов с ОИТ на вазопрессорах. Вероятно, механистические объяснения потенциальных клинических преимуществ РЭП включают в себя как защитные пути в кишечнике, не связанные с питанием (как описано ранее), так и преимущества самого питания. В заключение, мы должны продолжить поиск улучшенных методов борьбы со скрытой эпидемией существовующего недоедания у пациентов в отделениях интенсивной терапии, когда один из двух пациентов (30–50%) недоедает при поступлении в отделение интенсивной терапии (24). Кроме того, повсеместное и недопустимое голодание происходит не только в первые несколько дней, когда пациенты отделения интенсивной терапии находятся в шоке, но и в течение более 10 дней в отделениях интенсивной терапии по всему миру (25). Таким образом, крайне важно, чтобы мы искали методы, основанные на данных, для раннего и безопасного кормления, а не дополнительные методы для продолжения ятрогенного голодания пациентов ОИТ во всем мире.
REFERENCES
1. Clark JA, Coopersmith CM: Intestinal crosstalk: A new paradigm for understanding the gut as the “motor” of critical illness. Shock 2007; 28:384–393
2. Wischmeyer PE, McDonald D, Knight R: Role of the microbiome, probiotics, and ‘dysbiosis therapy’ in critical illness. Curr Opin Crit Care 2016; 22:347–353
3. Lubbers T, de Haan JJ, Luyer MD, et al: Cholecystokinin/cholecystokinin-1 receptor-mediated peripheral activation of the afferent vagus by enteral nutrients attenuates inflammation in rats. Ann Surg 2010; 252:376–382
4. Magnotti LJ, Upperman JS, Xu DZ, et al: Gut-derived mesenteric lymph but not portal blood increases endothelial cell permeability and promotes lung injury after hemorrhagic shock. Ann Surg 1998; 228:518–527
5. Wischmeyer PE: Tailoring nutrition therapy to illness and recovery. Crit Care 2017; 21:316
6. McClave SA, Martindale RG, Rice TW, et al: Feeding the critically ill patient. Crit Care Med 2014; 42:2600–2610
7. Krezalek MA, Yeh A, Alverdy JC, et al: Influence of nutrition therapy on the intestinal microbiome. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2017; 20:131–137
8. Gosche JR, Garrison RN, Harris PD, et al: Absorptive hyperemia restores intestinal blood flow during escherichia coli sepsis in the rat. Arch Surg 1990; 125:1573–1576
9. Revelly JP, Tappy L, Berger MM, et al: Early metabolic and splanchnic responses to enteral nutrition in postoperative cardiac surgery patients with circulatory compromise. Intensive Care Med 2001; 27:540–547
10. Bruns BR, Kozar RA: Feeding the postoperative patient on vasopressor support: Feeding and pressor support. Nutr Clin Pract 2016; 31:14–17
11. Piton G, Cypriani B, Regnard J, et al: Catecholamine use is associated with enterocyte damage in critically ill patients. Shock 2015; 43:437–442
12. Krejci V, Hiltebrand LB, Sigurdsson GH: Effects of epinephrine, norepinephrine, and phenylephrine on microcirculatory blood flow in the gastrointestinal tract in sepsis. Crit Care Med 2006; 34:1456–1463
13. Meier-Hellmann A, Reinhart K, Bredle DL, et al: Epinephrine impairs splanchnic perfusion in septic shock. Crit Care Med 1997; 25:399–404
14. Nygren A, Thorén A, Ricksten SE: Vasopressors and intestinal mucosal perfusion after cardiac surgery: Norepinephrine vs. phenylephrine. Crit Care Med 2006; 34:722–729
15. Merchan C, Altshuler D, Aberle C, et al: Tolerability of enteral nutrition in mechanically ventilated patients with septic shock who require vasopressors. J Intensive Care Med 2017; 32:540–546
16. McClave SA, Taylor BE, Martindale RG, et al; Society of Critical Care Medicine; American Society for Parenteral and Enteral Nutrition: Guidelines for the provision and assessment of nutrition support therapy in the adult critically Ill patient: Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.). JPEN J Parenter Enteral Nutr 2016; 40:159–211
17. Ljungqvist O, Scott M, Fearon KC: Enhanced recovery after surgery: A review. JAMA Surg 2017; 152:292–298
18. Khalid I, Doshi P, DiGiovine B: Early enteral nutrition and outcomes of critically ill patients treated with vasopressors and mechanical ventilation. Am J Crit Care 2010; 19:261–268
19. Patel JJ, Kozeniecki M, Biesboer A, et al: Early trophic enteral nutrition is associated with improved outcomes in mechanically ventilated patients with septic shock: A retrospective review. J Intensive Care Med 2016; 31:471–477
20. Mancl EE, Muzevich KM: Tolerability and safety of enteral nutrition in critically ill patients receiving intravenous vasopressor therapy. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2013; 37:641–651
21. Flordelís Lasierra JL, Pérez-Vela JL, Umezawa Makikado LD, et al: Early enteral nutrition in patients with hemodynamic failure following cardiac surgery. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2015; 39:154–162
22. Ohbe H, Jo T, Matsui H, et al: Differences in effect of early enteral nutrition on mortality among ventilated adults with shock requiring low-, medium-, and high-dose noradrenaline: A propensity-matched analysis. Clin Nutr 2019 Feb 15. [Epub ahead of print]
23. Reignier J, Boisramé-Helms J, Brisard L, et al; NUTRIREA-2 Trial Investigators; Clinical Research in Intensive Care and Sepsis (CRICS) group: Enteral versus parenteral early nutrition in ventilated adults with shock: A randomised, controlled, multicentre, open-label, parallel-group study (NUTRIREA-2). Lancet 2018; 391:133–143
24. Norman K, Pichard C, Lochs H, et al: Prognostic impact of diseaserelated malnutrition. Clin Nutr 2008; 27:5–15
25. Cahill NE, Dhaliwal R, Day AG, et al: Nutrition therapy in the critical care setting: What is “best achievable” practice? An international multicenter observational study. Crit Care Med 2010; 38:395–401