Долгое время у критически больных пациентов сывороточный лактат рассматривается как биомаркер тканевой перфузии и как стимул к проведению инфузионной терапии, особенно у пациентов с сепсисом [1]. Консенсус Сепсис-3 определяет септический шок как потребность во введении вазопрессоров для поддержания среднего артериального давления 65 ммHg и выше на фоне увеличения уровня сывороточного лактата свыше 2 ммоль/л (более 18 мг/дл) [2]. Включение сывороточного лактата основывалось на прогностической стратификации, когда пациенты с гипотензией, требующей введения вазопрессоров, и с высокими уровнями сывороточного лактата показывали более высокую летальность, чем пациенты, у которых определялся только один из этих двух критериев (к примеру, изолированное повышение уровня лактата или только гипотензия, требующая введения вазопрессоров, но без высоких уровней лактата). Также, рабочая группа Сепсис-3 указала на то, что измерение лактата в сыворотке крови является относительно общедоступным [2]. В редакции the Surviving Sepsis Campaign (SCCM) от 2021 года предложено управлять интенсивной терапией по снижению уровня сывороточного лактата тогда, когда этот уровень был высоким.
Несмотря на широкое применения лактата для управления интенсивной инфузионной терапией, доказательства в поддержку такого подхода очень ограничены, а сама рекомендация рабочей группы очень слабая [3]. В рандомизированном исследовании, что включило в себя пациентов с сепсисом и уровнем лактата, равным или превышающим 3.0 mEq/L [3], стратегия, ведомая уровнями лактата, при которой лактат снижался на 20% и более каждые 2 часа в течение 8 часов после начала интенсивной инфузионной терапии, была ассоциирована со снижением госпитальной летальности по сравнению с контролем. Различия в объеме введенной жидкости между группами были минимальными (2194 ± 1669 мл vs. 2697 ± 1965 мл, p= 0.01), что не объясняло различия в клинических исходах. Следует отметить, что значительно большее количество пациентов в «группе лактата» получили вазодилятаторы, чем в группе контроля (43% vs. 20%, p< 0.001). В другом многоцентровом исследовании пациентов с сепсисом, проведенном в США [4], пациенты рандомизировались либо в стратегию, основанную на клиренсе лактата, либо на стратегию нормализации центральной венозной крови (ScvO2) > 70%. Госпитальная летальность в группе ScvO2 составила 23%, а в группе клиренса лактата госпитальная летальность составила 25%. Не было различий в объеме введенной жидкости между двумя группами.
Совсем недавно проведенное исследование ANDROMEDA-SHOCK [5], что включило пациентов с септическим шоком из 28 отделений интенсивной терапии (ОИТ) в пяти странах, изучило стратегии, ведомые либо оценкой периферической перфузии, либо оценкой клиренса лактата. Летальность на 28 день в группе периферической перфузии составила 34.9%, а в группе лактата летальность составила 43.4% (hazard ratio, 0.75 [95% CI 0.55 to 1.02]; p= 0.06). Пациенты из группы периферической перфузии получили меньше инфузионных растворов в первые 8 часов (mean difference, − 408 mL [95% CI − 705 to − 110]; p= 0.01). Повторный Байесовский анализ [6] подтвердил более низкую летальность в группе периферической перфузии. В общем и целом, следует признать, что результаты ранее проведенных рандомизированных исследований не показали, что ведомая уровнем лактата стратегия терапии улучшает выживаемость. Более того, эти результаты поднимают вопрос об актуальности руководства интенсивной терапии, включая введение жидкости, на основе постоянного измерения уровней лактата.
Уровень сывороточного лактата обладает незначительной специфичностью к гипоперфузии [7]. Базальная продукция лактата составляет около 0.8 ммоль/кг/час (более 1300 ммоль/день у пациента массой тела 70 кг). Увеличение продукции лактата может быть как за счет анаэробного гликолиза, так и за счет окислительного фосфорилирования (к примеру, увеличение продукции пирувата после активации β2 рецептора или при интенсивной стрессе). В post hoc анализе многоцентрового исследования ALBIOS (Albumin Italian Outcome Sepsis) [8], в котором изучалось влияние альбумина на исходы у пациентов с сепсисом, увеличенные уровни сывороточного лактата чаще ассоциировались с нарушением тканевой оксигенации, чем со снижением перфузии. Другие факторы также могут влиять на уровни лактата, включая нарушения митохондриальной функции или снижение печеночного клиренса (печень отвечает за 70% метаболизма лактата, Рис.1*).
Ahlstedt et al. [9] предоставили другой фрагмент решения головоломки в отношении сроков разрешения гиперлактаемии при септическом шоке в зависимости от выбранной стратегии инфузионной терапии. Они провели post hoc анализ последовательных измерений концентрации лактата в плазме в суб-когорте из 777 пациентов из международного многоцентрового клинического исследования CLASSIC [10]. В самом исследовании CLASSIC в группе ограничения жидкости пациенты могли получить болюс жидкости только в случае тяжелой гипотензии или гипоперфузии, в то время как в стандартной группе введение жидкости осуществлялось согласно рекомендациям SCCM. Между днем 1 и днем 3 пациенты получили (медиана) 5334 (3476–7578) мл vs. 6919 (4721–9744) мл в группах рестриктивной и либеральной жидкости, соответственно. Авторы наблюдали, что стратегия рестриктивной инфузионной терапии не оказывала время-зависимый эффект на разрешение гиперлактатемии по сравнению со стандартной инфузионной терапией. Эти результаты наблюдались и среди пациентов с более высокими исходными уровнями лактата. Все вместе дает основания полагать, что не имеется влияния либеральной стратегии инфузионной терапии против рестриктивной стратегии как на клиренс лактата, так и на исходы. Следует отметить, что это был post hoc анализ многоцентрового исследования, в который включили 1 554 пациентов из оригинального исследования CLASSIC, так что эти результаты следует считать исследовательскими. Более того, протокол предполагал введение болюса жидкости пациентам с уровнями лактата свыше 4 ммоль/л в группе рестриктивной стратегии инфузионной терапии, что может быть вмешивающимся фактором при оценке влияния стратегии на исходы.
Современная литература по сепсису не только не поддерживает лактат в качестве точного биомаркера гипоперфузии, но и ставит под сомнение эффективность постоянных измерений уровня лактата в целях управления терапией и улучшения клинических исходов. Потенциальный вред от последовательного измерения уровней лактата может лежать как в избыточном введении инфузионных растворов, так и в избыточном назначении вазопрессоров. При всем при том измерение уровня лактата остается легко выполнимым и имеет прогностическое значение. Таким образом, более эффективная интеграция сывороточного лактата с клиническими фенотипами [12] и использование оценки периферической перфузии может привести к лучшей индивидуализации стратегии инфузионной терапии [5]. Продолжающиеся клинические исследования в скором времени предоставят новые результаты в отношении оптимального подхода к управлению интенсивной инфузионной терапии при сепсисе [13—15], а клиренс лактата в качестве цели будет все больше и больше терять свои позиции.
References
- Levy B (2006) Lactate and shock state: the metabolic view. Curr Opin Crit Care 12:315–321
- Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC (2016) The Third International Consensus defini-tions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA 315:801–810
- Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, Machado FR, McIntyre L, Ostermann M, Prescott HC, Schorr C, Simpson S, Wiersinga WJ, Alshamsi F, Angus DC, Arabi Y, Azevedo L, Beale R, Beilman G, Belley-Cote E, Burry L, Cecconi M, Centofanti J, Coz Yataco A, De Waele J, Dellinger RP, Doi K, Du B, Estenssoro E, Ferrer R, Gomersall C, Hodgson C, Møller MH, Iwashyna T, Jacob S, Kleinpell R, Klompas M, Koh Y, Kumar A, Kwizera A, Lobo S, Masur H, McGloughlin S, Mehta S, Mehta Y, Mer M, Nunnally M, Oczkowski S, Osborn T, Papathanassoglou E, Perner A, Puska-rich M, Roberts J, Schweickert W, Seckel M, Sevransky J, Sprung CL, Welte T, Zimmerman J, Levy M (2021) Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 47:1181–1247
- Jones AE, Shapiro NI, Trzeciak S, Arnold RC, Claremont HA, Kline JA (2010) Lactate clearance vs central venous oxygen saturation as goals of early sepsis therapy: a randomized clinical trial. JAMA 303:739–746
- Hernández G, Ospina-Tascón GA, Damiani LP, Estenssoro E, Dubin A, Hurtado J, Friedman G, Castro R, Alegría L, Teboul JL, Cecconi M, Ferri G, Jibaja M, Pairumani R, Fernández P, Barahona D, Granda-Luna V, Cavalcanti AB, Bakker J, Hernández G, Ospina-Tascón G, Petri Damiani L, Estenssoro E, Dubin A, Hurtado J, Friedman G, Castro R, Alegría L, Teboul JL, Cecconi M, Cecconi M, Ferri G, Jibaja M, Pairumani R, Fernández P, Barahona D, Cav-alcanti AB, Bakker J, Hernández G, Alegría L, Ferri G, Rodriguez N, Holger P, Soto N, Pozo M, Bakker J, Cook D, Vincent JL, Rhodes A, Kavanagh BP, Dellinger P, Rietdijk W, Carpio D, Pavéz N, Henriquez E, Bravo S, Valenzuela ED, Vera M, Dreyse J, Oviedo V, Cid MA, Larroulet M, Petruska E, Sarabia C, Gallardo D, Sanchez JE, González H, Arancibia JM, Muñoz A, Ramirez G, Aravena F, Aquevedo A, Zambrano F, Bozinovic M, Valle F, Ramirez M, Rossel V, Muñoz P, Ceballos C, Esveile C, Carmona C, Candia E, Mendoza D, Sanchez A, Ponce D, Ponce D, Lastra J, Nahuelpán B, Fasce F, Luengo C, Medel N, Cortés C, Campassi L, Rubatto P, Horna N, Furche M, Pendino JC, Bettini L, Lovesio C, González MC, Rodruguez J, Canales H, Caminos F, Galletti C, Minoldo E, Aramburu MJ, Olmos D, Nin N, Tenzi J, Quiroga C, Lacuesta P, Gaudín A, Pais R, Silvestre A, Olivera G, Rieppi G, Berrutti D, Ochoa M, Cobos P, Vintimilla F, Ramirez V, Tobar M, García F, Picoita F, Remache N, Granda V, Paredes F, Barzallo E, Garcés P, Guerrero F, Salazar S, Torres G, Tana C, Calahorrano J, Solis F, Torres P, Herrera L, Ornes A, Peréz V, Delgado G, López A, Espinosa E, Moreira J, Salcedo B, Villacres I, Suing J, Lopez M, Gomez L, Toctaquiza G, Cadena Zapata M, Orazabal MA, Pardo Espejo R, Jimenez J, Calderón A, Paredes G, Barberán JL, Moya T, Atehor-tua H, Sabogal R, Ortiz G, Lara A, Sanchez F, Hernán Portilla A, Dávila H, Mora JA, Calderón LE, Alvarez I, Escobar E, Bejarano A, Bustamante LA, Aldana JL (2019) Effect of a resuscitation strategy targeting peripheral perfusion status vs serum lactate levels on 28-day mortality among patients with septic shock: the ANDROMEDA-SHOCK randomized clinical trial. JAMA 321:654–664
- Zampieri FG, Damiani LP, Bakker J, Ospina-Tascón GA, Castro R, Cavalcanti AB, Hernandez G (2020) Effects of a resuscitation strategy targeting peripheral perfusion status versus serum lactate levels among patients with septic shock. A Bayesian reanalysis of the ANDROMEDA-SHOCK trial. Am J Respir Crit Care Med 201:423–429
- Hernandez G, Bellomo R, Bakker J (2019) The ten pitfalls of lactate clear-ance in sepsis. Intensive Care Med 45:82–85
- Gattinoni L, Vasques F, Camporota L, Meessen J, Romitti F, Pasticci I, Dus-cio E, Vassalli F, Forni LG, Payen D, Cressoni M, Zanella A, Latini R, Quintel M, Marini JJ (2019) Understanding lactatemia in human sepsis. Potential impact for early management. Am J Respir Crit Care Med 200:582–589
- Ahlstedt C, Sivapalan P, Kriz M, Meyhoff TS, Kaas-Hansen BS, Holm M, Hol-lenberg J, Nalos M, Rooijackers O, Møller MH, Cronhjort M, Perner A, Grip J (2024) Effects of restrictive fluid therapy on the time to resolution of hyperlactatemia in ICU patients with septic shock, a secondary posthoc analysis of the CLASSIC randomized trial. Intensive Care Med. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 024- 07385-9
- Hjortrup PB, Haase N, Bundgaard H, Thomsen SL, Winding R, Pettilä V, Aaen A, Lodahl D, Berthelsen RE, Christensen H, Madsen MB, Winkel P, Wetterslev J, Perner A (2016) Restricting volumes of resuscitation fluid in adults with septic shock after initial management: the CLASSIC ran-domised, parallel-group, multicentre feasibility trial. Intensive Care Med 42:1695–1705
- Meyhoff TS, Hjortrup PB, Wetterslev J, Sivapalan P, Laake JH, Cronhjort M, Jakob SM, Cecconi M, Nalos M, Ostermann M, Malbrain M, Pettilä V, Møller MH, Kjær MN, Lange T, Overgaard-Steensen C, Brand BA, Winther-Olesen M, White JO, Quist L, Westergaard B, Jonsson AB, Hjortsø CJS, Meier N, Jensen TS, Engstrøm J, Nebrich L, Andersen-Ranberg NC, Jensen JV, Joseph NA, Poulsen LM, Herløv LS, Sølling CG, Pedersen SK, Knudsen KK, Straarup TS, Vang ML, Bundgaard H, Rasmussen BS, Aagaard SR, Hildebrandt T, Russell L, Bestle MH, Schønemann-Lund M, Brøchner AC, Elvander CF, Hoffmann SKL, Rasmussen ML, Martin YK, Friberg FF, Seter H, Aslam TN, Ådnøy S, Seidel P, Strand K, Johnstad B, Joelsson-Alm E, Christensen J, Ahlstedt C, Pfortmueller CA, Siegemund M, Greco M, Raděj J, Kříž M, Gould DW, Rowan KM, Mouncey PR, Perner A (2022) Restric-tion of intravenous fluid in ICU patients with septic shock. N Engl J Med 386:2459–2470
- Hiemstra B, Koster G, Wiersema R, Hummel YM, van der Harst P, Snieder H, Eck RJ, Kaufmann T, Scheeren TWL, Perner A, Wetterslev J, de Smet A, Keus F, van der Horst ICC (2019) The diagnostic accuracy of clinical exami-nation for estimating cardiac index in critically ill patients: the Simple Intensive Care Studies-I. Intensive Care Med 45:190–200
- Ramasco F, Aguilar G, Aldecoa C, Bakker J, Carmona P, Dominguez D, Gali-ana M, Hernández G, Kattan E, Olea C, Ospina-Tascón G, Pérez A, Ramos K, Ramos S, Tamayo G, Tuero G (2024) Towards the personalization of septic shock resuscitation: the fundamentals of ANDROMEDA-SHOCK-2 trial. Rev Esp Anestesiol Reanim (Engl Ed) 71:112–124
- Kattan E, Bakker J, Estenssoro E, Ospina-Tascón GA, Cavalcanti AB, Backer D, Vieillard-Baron A, Teboul JL, Castro R, Hernández G (2022) Hemodynamic phenotype-based, capillary refill time-targeted resuscitation in early septic shock: the ANDROMEDA-SHOCK-2 randomized clinical trial study protocol. Revista Brasileira de terapia intensiva 34:96–106
- Legrand M, Oufella HA, De Backer D, Duranteau J, Leone M, Levy B, Rossignol P, Vicaut E, Dépret F (2020) The I-MICRO trial, Ilomedin for treat-ment of septic shock with persistent microperfusion defects: a double-blind, randomized controlled trial-study protocol for a randomized controlled trial. Trials 21:601
