Уважаемый редактор,
Клиническое применение современного фильтра oXiris для продолженной почечно-заместительной терапии, содержащего адсорбционное покрытие для абсорбции эндотоксина и удаления медиаторов воспаления, находит все большее применение в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) у пациентов с сепсисом. Мы настоятельно рекомендуем провести проверку влияния oXiris, используя для этого методологии доказательной медицины. Мы с большим вниманием провели рецензию недавно опубликованного систематического обзора Wang et al. [1] и нашли очень интригующие результаты. Значительное снижение 28-дневной летальности (odds ratio [OR] 0.53; 95% confidence interval [CI] 0.36–0.77, I2 = 8%), когда 28-дневная летальность была одной из основных конечных точек исследования, было показано мета-анализом, в который вошли только семь из четырнадцати включенных исследований. Эти семь исследований состояли из двух рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и пяти обсервационных исследований. Знание о том, что всегда имеется непоследовательность между объединёнными оценками в РКИ и такими же оценками в не-РКИ (OR 1.26 [0.49–3.25], OR 0.44 [0.29–0.67], соответственно), сподвигло нас на изучение, а действительно ли применение фильтра oXiris несет в себе такую явную пользу взрослым пациентам с сепсисом в виде снижения 28-дневной летальности, для чего мы применили дополнительные статистические методы. С помощью последовательного анализа исследования (trial sequential analysis [TSA]), Байсевского подхода и ограниченного мета-анализа (limited meta-analysis) мы нашли ряд замечаний в отношении потенциально преждевременных выводах и наличия риска предвзятости в опубликованном анализе.
TSA (последовательный анализ исследования)
Для оценки потенциальных ложноположительных результатов или недостаточности выборки при определении эффективности oXiris в снижении 28-дневной летальности, как это было показано в исследовании Wang et al, мы использовали программное обеспечение версии 0.9.5.10 beta (Copenhagen Trial Unit, Center for Clinical Intervention Research, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark). Мы установили погрешность 1 типа на уровень 5% при статистической мощности 80%. Мы использовали двусторонний тип границы со штрафом в 2 и установили коэффициент снижения риска на уровне 20%. Были использованы модели случайных эффектов по методу Sidik и Jonkman [2]. На Рис.1 (см.оригинал) показано, что конец кумулятивной Z-кривой выходит за границы обычного теста, оставаясь при этом в пределах верхней границы мониторинга O’Brien-Fleming, что позволяет предположить о наличии ложноположительных результатов. Совокупный объем выборки составил 498 в то время как требуется 781, что указывает на недостаточное количество случаев для окончательного подтверждения пользы, что несет в себе применение oXiris. Следовательно, требуются дальнейшие исследования.
Байесовский мета-анализ
Мы применили Байесовский подход, как самый современный статистический анализ, наиболее тесно связанный с клиническими доказательствами. Байесовский анализ получил свое признание как практическая методология, помогающая интерпретировать клинические исследования и формулировать практические клинические руководства [3]. В нашем анализе мы использовали Microsoft-Excel-based NetMetaXL V.1.6.1 (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, Ottawa, Canada) для выполнения WinBUGS 1.4.3 (MRC Biostatistics Unit, Cambridge, and Imperial College School of Medicine, London, UK) с 10 000 стимуляциями и с использованием модели случайных эффектов [4]. При том, что наблюдался положительный тренд (OR 0.65), мы отметили и неубедительные диапазоны (95% credible intervals: 0.31–1.33 and 0.39–1.08, respectively) для ассоциации с 28-дневной летальностью. В итоге, результаты Байесовского мета-анализа не смогли собрать убедительных доказательств в поддержку применения oXiris.
Ограниченный мета-анализ
Для начала следует отметить, что первичный результат исследования Wang et al. [1] в большей степени полагался на ретроспективные исследования, что лишний раз поднимает вопрос о возможном риске предвзятости публикации, поскольку отрицательные результаты из ретроспективных исследований, возможно, не были опубликованы. Более того, в половине из включенных исследований (7 из 14) не сообщалось о 28-дневной летальности, как исходе исследования. Следует учитывать свойственные небольшим исследованиям эффекты, когда небольшое исследование показывает больший эффект лечения, чем более крупное исследование. Этот феномен несет в себе потенциальную угрозу валидации результатов мета-анализа. Учитывая все это, а именно эффект небольших исследований и потенциальную предвзятость публикации, мы провели ограниченный мета-анализ, используя функцию «limitmeta» в R-пакете. Такая расширенная модель случайных эффектов нацелена на расчет риска предвзятости публикации [5]. Скорректированное отношение рисков (OR) при 95% доверительном интервале для oXiris в отношении 28-дневной летальности составило 0.78 и 0.60–1.01, соответственно. И снова видна возможная неэффективность лечения с применением oXiris в отношении снижения 28-дневной летальности.
В заключение, всестороннее изучение с помощью различных методологий позволило устранить потенциальные неопределенности и преждевременные выводы.
Подробнее: https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-023-04594-4
References
- Wang G, He Y, Guo Q, Zhao Y, He J, Chen Y, Chen W, Zhou Y, Peng Z, Deng K, et al. Continuous renal replacement therapy with the adsorptive oXiris filter may be associated with the lower 28-day mortality in sepsis: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2023;27(1):275.
- IntHout J, Ioannidis JP, Borm GF. The Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman method for random effects meta-analysis is straightforward and considerably outperforms the standard DerSimonian-Laird method. BMC Med Res Methodol. 2014;14:25.
- Bittl JA, He Y. Bayesian analysis: a practical approach to interpret clinical trials and create clinical practice guidelines. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2017;10(8):e003563.
- Brown S, Hutton B, Clifford T, Coyle D, Grima D, Wells G, Cameron C. A Microsoft-Excel-based tool for running and critically appraising network meta-analyses–an overview and application of NetMetaXL. Syst Rev. 2014;3:110.
- Rucker G, Schwarzer G, Carpenter JR, Binder H, Schumacher M. Treatment-effect estimates adjusted for small-study effects via a limit meta-analysis. Biostatistics. 2011;12(1):122–42.