Уважаемый редактор,
Мы с большим интересом прочитали статью Pickkers et al. [1]. Исследование REVIVAL показало, что щелочная фосфатаза (alkaline phosphatase [ALP]) не улучшает выживаемость. С другой стороны, ее применение может иметь потенциальную пользу в отношении снижения больших неблагоприятных почечных событий на 90 день (МАКЕ90), включая сюда летальность, появление показаний к почечно-заместительной терапии, снижение более чем на 25% скорости клубочковой фильтрации или повторную госпитализацию. Исследование REVIVAL было прекращено в связи с отсутствием эффективности, касающейся 28-дневной летальности от всех причин. Этот результат очень резко контрастирует с результатами большого исследования 2 фазы [2] и ранее проведенного мета-анализа [3], что показали значительное снижение 28-дневной летальности от всех причин.
Наш протокол обзора был зарегистрирован в PROSPERO (CRD42024511926). В анализ было включено четыре рандомизированных контролируемых исследования и 1011 пациентов. Исследование 2 фазы STOP-AKI [2] и исследование 3 фазы REVIVAL [1] были выполнены с человеческой рекомбинантной ALP. Предыдущие исследования 2 фазы [4, 5] были выполнены с использованием бычьей ALP. За исключением одного исследования на пациентах с сепсисом [5], все остальные исследования фокусировались на пациентах с сепсис-ассоциированным острым почечным повреждением (СА-ОПП) [1, 2, 4]. После извлечения данных из всех РКИ, мы провели мета-анализ с помощью Stata version 16.0. Анализ показал отсутствие существенных различий в 28-дневной летальности (relative risk (RR), 0.86; 95% confi-dence interval (CI) 0.61–1.23; p = 0.42, средний уровень доказательности) или в 90-дневной летальности (RR, 0.84; 95% CI 0.59–1.21; p = 0.35, низкий уровень доказательности) между группами. Наш анализ подгрупп ALP в терапевтической дозе 1.6 мг/кг обнаружил отсутствие влияния на 28-дневную летальность (RR, 0.77; 95% CI 0.42–1.40; p = 0.39, низкий уровень доказательности). Оба исследования показали статистически значимый терапевтический эффект 1.6 мг/кг ALP на МАКЕ90 [1, 2]. С другой стороны, в связи в вариативностью результатов эффект ALP на МАКЕ90 не достиг статистической значимости (RR, 0.81; 95% CI 0.63–1.04; p = 0.10, moderate evidence). Несмотря на то, что в других двух исследованиях, где применялся бычий ALP, не сообщалось о МАКЕ90, но в них были показаны почечные конечные точки, включая клиренс эндогенного креатинина и потребность в почечно-заместительной терапии (ПЗТ) в течение 28 дней [4, 5]. Результаты в отношении потребности в ПЗТ также не показали существенной статистической разницы.
Как часть мета-анализа, мы провели исследовательский последовательный анализ (trial sequential analysis [TSA]) с целью оценки риска ложно-положительных (ошибка I типа) и ложно-отрицательных (ошибка II типа) результатов. TSA модель 28-дневной летальности показала, что Z-образная кривая не пересекла условную границу и не превысила границу TSA, а совокупная информация не достигла требуемого объема (n = 2150). Исходя из этого, мы пришли к заключению, что введение APL не приводит к статистически значимому снижению 28-дневной летальности среди пациентов с СА-ОПП. Что же касается МАКЕ90, что Z-кривая достигает условной границы, не пересекая границу TSA, и превышает объем информации (n = 737).
Все изложенное выше говорит о том, что, хотя объем данных достаточен для надежного анализа, его недостаточно для подтверждения статистически значимого эффекта ALP, что согласуется с результатами нашего мета-анализа. Следовательно, необходимы дальнейшие РКИ для получения убедительных доказательств.
References
- Pickkers P, Angus DC, Bass K et al (2024) Phase-3 trial of recombinant human alkaline phosphatase for patients with sepsis-associated acute kidney injury (REVIVAL). Intensive Care Med 50(1):68–78. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 023- 07271-w
- Pickkers P, Mehta RL, Murray PT et al (2018) Effect of human recombinant alkaline phosphatase on 7-day creatinine clearance in patients with sepsis-associated acute kidney injury: a randomized clinical trial. JAMA 320(19):1998–2009. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2018. 14283
- Tang W, Huang J, Huang X et al (2020) Effect of alkaline phosphatase on sepsis-associated acute kidney injury patients: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 99(4):e18788. https:// doi. org/ 10. 1097/ md. 00000 00000 018788
- Pickkers P, Heemskerk S, Schouten J et al (2012) Alkaline phosphatase for treatment of sepsis-induced acute kidney injury: a prospective rand-omized double-blind placebo-controlled trial. Crit Care 16(1):R14. https:// doi. org/ 10. 1186/ cc111 59
- Heemskerk S, Masereeuw R, Moesker O et al (2009) Alkaline phosphatase treatment improves renal function in severe sepsis or septic shock patients. Crit Care Med 37(2):417-423 e1. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCM. 0b013 e3181 9598af