Знаковые исследования, что были опубликованы почти 20 лет назад, документально подтвердили строгую ассоциацию между временем назначения антибиотиков и летальностью у критически больных пациентов, большинство из них с септическим шоком [1-3]. Эти результаты послужили катализатором ранних версий Кампании по выживанию при сепсисе (the Surviving Sepsis Campaign), что рекомендовала введение антибиотиков в первый час после постановки диагноза сепсиса с острой органной дисфункцией [4]. Часть национальных/государственных показателей качества были расширены до требования немедленного введения антибиотиков всем пациентам с подозрением на сепсис или септический шок. Но сепсис настолько гетерогенный синдром, что включает в себя широкий диапазон ответственных за развитие сепсиса микроорганизмов, источников инфекции и паттернов органной дисфункции [5-7]. И все эти различия усугубляются и различиями в иммунном ответе, включая старение, коморбидность и иммунную функцию [8, 9]. Манифестация сепсиса, его прогноз и влияние терапии очень сильно различаются для молодых людей с исходно не поврежденным иммунитетом при бактериальной пневмонии по сравнению с гериатрическими пациентами со злокачественными новообразованиями, у которых наличествует нейтропения и диссеминированная грибковая инфекция.
Последняя версия клинического руководства Кампании по выживанию при сепсисе указывает на несколько таких различий [10] и предлагает стратифицировать пациентов по степени достоверности инфекции и тяжести заболевания. Конкретно, здесь советуют лечить всех пациентов с возможным септическим шоком или всех пациентов с определенным или вероятным сепсисом без септического шока антибиотиками, которые следует назначать в течение первого часа после диагностики. У пациентов с возможным сепсисом без шока, когда диагностика инфекции неопределенная, а состояние средней тяжести, предлагается уточнение диагноза до назначения антибиотиков для того, что минимизировать ненадлежащее применение антибиотиков и тот возможный вред, что несут в себе антибиотики как для пациента, так и для всей популяции. Шагами на пути уточнения диагноза могут стать оценка ответа пациента на лечение не инфекционных состояний и сопутствующей патологии (к примеру, жидкости, диуретики, бронходилятаторы, контроль частоты сердечных сокращений, контроль боли, антагонисты опиоидов, антикоагулянты, etc) и/или проведение дополнительных обследований (к примеру, лучевая диагностика, панель респираторных вирусов, etc), а введение антибиотиков начинать только при условии сохранения подозрения на инфекцию, что сохраняется за пределами 3 часов. Такой подход поддерживается обсервационными исследованиями, предполагающими, что ассоциация между задержкой введения антибиотиков более одного часа и увеличением летальности наиболее сильна у пациентов с септическим шоком, в то время как у пациентов с возможным сепсисом без септического шока, у которых риск увеличения летальности достигает своего пика только через 3-6 часов, эта ассоциация слабеет и даже исчезает [11-13].
Шок, тем не менее, только один из всех возможных источников гетерогенности в этой мозаике сепсиса. Как клиницисты, мы хотим знать, при каких манифестациях сепсиса или какие подгруппы потенциальных пациентов с сепсисом могут получить вред при более длительной задержке в введении антибиотиков, связанной с попытками выявления или лечения потенциальных не инфекционных имитаторов сепсиса.
На этот вопрос ответило «welcome study» [14]. Hechtman и коллеги изучили пациентов, леченных при возможном сепсисе в 173 госпиталях для ветеранов (Veterans Affairs and Kaiser Permanente hospitals). Они оценили вариации в ассоциации между временем назначения антибиотиков и летальностью среди 36 различных факторов хозяина (факторов иммунного ответа) и органной дисфункции тремя путями: 1) различия в летальности между пациентами, лечение которым начиналось менее 3 часов против 3-12 часов после прибытия в отделение неотложной помощи; 2) каузальный лес (causal forest) — метод машинного обучения, при котором популяция делится для максимизации различий между группами в снижении летальности, ассоциированной с ранним назначением антибиотиков, и 3) сплайны для оценки различий в линейности во взаимосвязях между временем назначения антибиотиков и летальности в различных типах пациентов и при различных манифестациях сепсиса. Авторы нашли значительную гетерогенность среди популяций пациентов.
Явно была видна польза от антибиотиков, назначенных в первые 3 часа, против антибиотиков, назначенных в течение 3-12 часов, у пациентов с септическим шоком против пациентов без септического шока, для пациентов с раковыми метастазами против пациентов без них, а также для пациентов с тремя и более дисфункциями органов против пациентов с двумя и менее. Взаимосвязь между временем назначения антибиотиков не была линейной, в особенности для пациентов с шоком и метастатическим раком. Любопытно, анализ предположил, что часть пациентов может получить вред от раннего назначения антибиотиков. Каузальный лесной анализ показал, что польза от раннего назначения антибиотиков была наивысшей у пациентов, находящихся в самом высоком квартиле риска, в то время как пациенты из наименьшего квартиля риска могут показать увеличение летальности при раннем назначении антибиотиков.
Причины, при которых антибиотики могут принести вред, еще не изучены, но возможным объяснением может послужить: ошибочная диагностика неинфекционных состояний как сепсис, высокий риск органного повреждения у пациентов с определенными сопутствующими патологиями и острой органной дисфункцией, ошибочное назначение лекарственных препаратов или остаточные вмешивающиеся факторы. Следует отметить, что квартили риска сами по себе несли гетерогенность, а некоторые ключевые характеристики были представлены как в высоких, так и в низких квартилях (к примеру, метастатический рак и шок, правда в очень различающихся пропорциях), что делало затруднительным для клиницистов напрямую применять эти классификаторы у постели пациента.
Также имелись важные ограничения для анализа. Остаточные вмешивающиеся факторы были связаны, возможно с тем, что время до начала антибиотиков не было случайным. Наиболее тяжелые пациенты с явной манифестацией сепсиса показали тренд к более раннему получению антибиотиков, в то время как пациенты с выраженными осложнениями и неопределенной манифестацией сепсиса могли получить лечение позже. Исследователи пытались проводить коррекции на множество потенциальных вмешивающихся факторов, но иногда их возможности были ограничены, как например корректировка на «ненормальную температуру», а не на актуальную температуру, или на «метастазы рака», а не на подтипы злокачественных новообразований со стадийностью и детальным лечением. К тому же, анализ группировал пациентов вместе как при длительной задержке ( к примеру, 12 часов), так и более низкой задержке (к примеру, 3.5 час), что потенциально увеличивало ассоциацию между задержкой антибиотиков и неблагоприятными исходами.
Как бы то ни было, но это ценнейшее исследование лишний раз показало гетерогенность сепсиса. Сепсис не является дискретным заболеванием или синдромом «один размер подходит для всех». Это есть сложная мозаика заболеваний, манифестации которой у различных пациентов многогранны. Наши инструменты для дифференциации всех этих состояний очень грубые, особенно при оценках в реальном времени и у постели пациента. Это исследование, как и другие исследования, предполагает, что назрела необходимость в определении большего количества нюансов при стратификации и лечении пациентов с подозрением на сепсис. Пациентов с септическим шоком следует и дальше рассматривать как приоритетных в отношении незамедлительного начала терапии. Другие популяции, такие как пациенты с метастатическим раком или с повреждением трех и более систем органов, могут также получить пользу от раннего применения антибиотиков.
В заключение — это исследование возлагает на нас ответственность за дальнейшее развитие нашего понимания в том, при каких именно иммунных ответах, сопутствующих патологиях, клинических манифестациях, заболеваниях и комбинациях патогенов ранее применение антибиотиков широкого спектра действия принесет пользу, а какие комбинации могут предвещать повышение риска вреда от раннего назначения антибиотиков, но при этом не оставлять попыток в разработке инструментов, что помогут клиницистам проводить наилучшую дифференциальную диагностику между фенотипами в реальном времени и непосредственно у кровати пациента.
References
- Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, Suppes R, Feinstein D, Zanotti S, Taiberg L, Gurka D, Kumar A, Cheang M. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34: 1589-1596.
- Ferrer R, Artigas A, Suarez D, Palencia E, Levy MM, Arenzana A, Perez XL, Sirvent JM, Edusepsis Study G. Effectiveness of treatments for severe sepsis: a prospective, multicenter, observational study. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 861-866.
- Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M, Early Goal-Directed Therapy Collaborative G. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345: 1368-1377.
- Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, Gea-Banacloche J, Keh D, Marshall JC, Parker MM, Ramsay G, Zimmerman JL, Vincent JL, Levy MM, Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines C. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32: 858-873.
- Esper AM, Moss M, Lewis CA, Nisbet R, Mannino DM, Martin GS. The role of infection and comorbidity: Factors that influence disparities in sepsis. Crit Care Med 2006; 34: 2576-2582.
- Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003; 348: 1546-1554.
- Abe T, Ogura H, Kushimoto S, Shiraishi A, Sugiyama T, Deshpande GA, Uchida M, Nagata I, Saitoh D, Fujishima S, Mayumi T, Hifumi T, Shiino Y, Nakada TA, Tarui T, Otomo Y, Okamoto K, Umemura Y, Kotani J, Sakamoto Y, Sasaki J, Shiraishi SI, Takuma K, Tsuruta R, Hagiwara A, Yamakawa K, Masuno T, Takeyama N, Yamashita N, Ikeda H, Ueyama M, Fujimi S, Gando S, group JF. Variations in infection sites and mortality rates among patients in intensive care units with severe sepsis and septic shock in Japan. J Intensive Care 2019; 7: 28.
- Martin GS, Mannino DM, Moss M. The effect of age on the development and outcome of adult sepsis. Crit Care Med 2006; 34: 15-21.
- Danai PA, Moss M, Mannino DM, Martin GS. The epidemiology of sepsis in patients with malignancy. Chest 2006; 129: 1432-1440.
- Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, Machado FR, McIntyre L, Ostermann M, Prescott HC, Schorr C, Simpson S, Wiersinga WJ, Alshamsi F, Angus DC, Arabi Y, Azevedo L, Beale R, Beilman G, Belley-Cote E, Burry L, Cecconi M, Centofanti J, Coz Yataco A, De Waele J, Dellinger RP, Doi K, Du B, Estenssoro E, Ferrer R, Gomersall C, Hodgson C, Hylander Moller M, Iwashyna T, Jacob S, Kleinpell R, Klompas M, Koh Y, Kumar A, Kwizera A, Lobo S, Masur H, McGloughlin S, Mehta S, Mehta Y, Mer M, Nunnally M, Oczkowski S, Osborn T, Papathanassoglou E, Perner A, Puskarich M, Roberts J, Schweickert W, Seckel M, Sevransky J, Sprung CL, Welte T, Zimmerman J, Levy M. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021. Crit Care Med 2021; 49: e1063-e1143.
- Seymour CW, Gesten F, Prescott HC, Friedrich ME, Iwashyna TJ, Phillips GS, Lemeshow S, Osborn T, Terry KM, Levy MM. Time to Treatment and Mortality during Mandated Emergency Care for Sepsis. N Engl J Med 2017; 376: 2235-2244.
- Peltan ID, Brown SM, Bledsoe JR, Sorensen J, Samore MH, Allen TL, Hough CL. ED Doorto-Antibiotic Time and Long-term Mortality in Sepsis. Chest 2019; 155: 938-946.
- Pak TR, Young J, McKenna CS, Agan A, DelloStritto L, Filbin MR, Dutta S, Kadri SS, Septimus EJ, Rhee C, Klompas M. Risk of Misleading Conclusions in Observational Studies of Time-to-Antibiotics and Mortality in Suspected Sepsis. Clin Infect Dis 2023; 77: 1534-1543.
- Hechtman RK, Kipnis P, Cano J, Seelye S, Liu VX, Prescott HC. Heterogeneity of Benefit from Earlier Time-to-Antibiotics for Sepsis. Am J Respir Crit Care Med [online ahead of print] 23 Jan 2024; www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.202310- 1800OC.
https://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/rccm.202401-0185ED