До недавнего времени данные в отношении применения глюкокортикоидов при внебольничной пневмонии (community-acquired pneumonia [CAP]) были недостаточными для того, что бы делать рекомендации, за исключением развития септического шока [1, 2]. Но качество доказательств немного улучшилось после недавней публикации двух исследований, касающихся лечения САР, даже несмотря на конфликтующие результаты.
Недавние исследования: в рандомизированном исследовании 586 пациентов в 42 медицинских центрах (Veterans Affairs medical centers) в США, группа ESCAPe [3] распределила пациентов с тяжелой САР, находящихся в отделении интенсивной терапии (ОИТ), на получавших метилпреднизолон (начальная внутривенная доза 40 мг/день в течение 7 дней с постепенным снижением дозы в течение 20 дней) или на получавших плацебо. Не было найдено различий ни в первичном исходе 60-дневной летальности (16% vs. 18%, P = 0.61), ни в других клинически важных конечных точках. И наоборот, в исследовании CAPE COD [4] рандомизировали 800 пациентов с тяжелой САР в 31 медицинском центре Франции на получавших гидрокортизон (начальная доза 200 мг/день в течение 4 или 7 дней с последующим снижением дозы в период с 8 по 14 дни) или на получающих плацебо. Исследование было прервано в связи с пандемией COVID-19. Но все же запланированный второй промежуточный анализ показал значительные различия в первичном исходе (28-дневная летальность), отдающие предпочтение гидрокортизону (6.2% vs. 11.9%, P = 0.006). Польза в отношении выживаемости сохранялась на момент 90-дневной оценки, также как и в отношении вторичных исходов (начало вазопрессорной терапии или механической вентиляции), что также свидетельствовало в пользу гидрокортизона. Понимание, почему результаты этих двух исследований настолько разнятся, очень важно. Общим требованием этих исследований было пребывание пациента в ОИТ и значительная степень дыхательной недостаточности. В обоих исследованиях летальность в группе плацебо была ниже ожидаемой, что, возможно, было связано с не включением пациентов с септическим шоком или, по крайней мере, тех из них, кому требовались высокие дозы норэпинефрина.
Почему результаты настолько разные? Несмотря на то, что дозы кортикостероидов в эквиваленте были аналогичными, а введение их проводилось путем продолженной инфузии, но все же выбор кортикостероидов различался. За пределами классической разницы в потенциальных эффектах глюко- и минералкортикоидов [5], тип кортикостероидов не был тотально гомогенным в терминах фармакодинамики и фармакокинетики [6, 7]. При этом специфический эффект гидрокортизона на цитозольный глюкокортикоидный рецептор все еще не совсем ясен. Следует отметить, что только в одном небольшом рандомизированном исследовании было найдено улучшение выживаемости при использовании гидрокортизона у пациентов с тяжелой САР [8]. Благодаря этому, результаты, полученные в группе гидрокортизона исследования REMAP-CAP (NCT02735707) очень важно учитывать.
Ключевым различием между двумя исследованиями можно считать гендерное смешивание. В исследовании, что было проведено в США, 96.4% пациентов были мужчинами по сравнению с французским исследованием, в котором мужчин было 69,4%, при этом анализ подгрупп последнего исследования позволяет предположить потенциальную, но не существенную, пользу от гидрокортизона у женщин. Последующие и продолжающиеся на сегодня исследования стероидов при тяжелой САР должны адекватно оценить гендер-специфические эффекты. Терапевтическое окно тоже может иметь существенное значение. При септическом шоке или при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) некоторые данные предполагают, что стероиды менее эффективны, когда их введение запаздывает [9, 10]. Во французском исследовании введение глюкокортикоидов начиналось в течение 24 часов после включения пациента в исследование, в то время как этот интервал в исследовании из США составлял 96 часов. Общая длительность воздействия кортикостероидов между двумя исследованиями также различалась: 20 дней в США и 5 дней (в среднем) во Франции. Более длительный курс лечения подразумевает, что разрешение воспалительной фазы может быть увеличено при САР [3]. И наоборот, короткий курс лечения, который во всех случаях прекращается при переводе пациента из ОИТ [4], предполагает, что лечение бесполезно после начальной фазы заболевания и такой подход позволяет снизить побочные эффекты кортикостероидов. Несмотря на то, что оба исследования не обладали достаточной мощностью для изучения безопасности, ни в одном из них не наблюдалось увеличение риска развития инфекции у пациентов, получивших кортикостероиды, кровотечение из желудочно-кишечного тракта было редким явлением, оба исследования показали высокую частоту вмешательств, направленных на контроль глюкозы крови (что критично в отношении минимализации вреда от применения стероидов). Другие эффекты, в большей степени это касается нейропсихиатрических, не изучались.
Нерешенные вопросы
Остаются без решения следующие вопросы: первый, — идентификация подгрупп, в которых наиболее высока вероятность пользы от терапии кортикостероидами, ограничена размерами исследований и требует проведения индивидуального мета-анализа всех исследований с низким риском предвзятости, в которых сравнивались кортикостероиды с плацебо при лечении тяжелой САР или септического шока, вторичного по отношении к САР. Второй, — профили воспаления и цитокинов у ответчиков и у не-ответчиков (responder/non-responder), а также эволюция этих профилей в первые несколько дней терапии могут уточнить, кому терапия кортикостероидами может принести пользу. Третий, — за исключением исследования ESCAPe, в котором пациенты наблюдались в течение одного года, не было исследований с последующим наблюдением пациентов в течение длительного времени при том, что наблюдается высокая заболеваемость, в большей части сердечно-сосудистая, после госпитализации с САР [11], а польза кортикостероидов при таких критериях остается гипотетической. Четвертый, — мы не имеем данных в отношении иммуноскомпроментированных пациентов и потенциальная польза кортикостероидов в этой популяции пациентов требует уточнения, вспоминая при этом, что впервые положительный эффект кортикостероидов при легочных инфекциях был показан при пневмоцистной пневмонии [12]. Пятый, — САР является гетерогенным заболеванием, в большей степени за счет вызвавшего САР патогена. В суб-анализе CAPE COD наибольшая польза от стероидов была показана у пациентов, у которых патоген не был выявлен [4], что позволяет предположить наличие большего эффекта при не-бактериальной инфекции, но и это требует уточнения в будущих исследованиях. Специфично, что в исследовании CAPE COD исключались пациенты с явными признаками гриппозной инфекции, так как обсервационные исследования предположили увеличение летальности у пациентов с гриппом, получающих глюкокортикоиды [13, 14]. Принимая во внимание эти данные и доступные рекомендации [1, 2], пациенты с гриппом не должны получать терапию стероидами, если для этого нет других показаний. И здесь также требуются исследования высокого качества [14].
Пришло ли время? До настоящего момента назначение кортикостероидов при тяжелой САР должно было быть подтверждено путем индивидуального анализа соотношения польза/риск. Мы считаем, что сейчас необходима смена парадигмы и анализ соотношения польза/риск не должен служить основанием не назначения гидрокортизона согласно алгоритма, представленного на Рис. 1 (см.оригинал статьи по ссылке ниже). По мере получения новых данных мы будем приближаться к возможности фенотипирования пациентов с тяжелой САР с выявлением тех из них, у которых терапия глюкокортикоидами принесет пользу.
Список литературы:
- Metlay JP, Waterer GW, Long AC et al (2019) Diagnosis and treatment of adults with community‑acquired pneumonia. An official practice guide‑line of the American thoracic society and infectious diseases society of America. Am J Respir Crit Care Med 200:e45–e67
- Martin‑Loeches I, Torres A, Nagavci B et al (2023) ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of severe community‑acquired pneumonia. Intensive Care Med 49:615–632
- Meduri GU, Shih MC, Bridges L et al (2022) Low‑dose methylprednisolone treatment in critically‑ill patients with severe community‑acquired pneumonia. Intensive Care Med 48:1009–1023
- Dequin PF, Meziani F, Quenot JP et al (2023) Hydrocortisone in severe community‑acquired pneumonia. New Engl J Med 388:1931–1941
- William DM (2018) Clinical pharmacology of corticosteroids. Resp Care 63:655–670
- Meduri GU, Annane D, Confalonieri M, Chrousos GP, Rochwerg B, Busby A, Ruaro B, Mezibom B (2020) Pharmacological principles guiding prolonged glucocorticoid treatment in ARDS. Intensive Care Med 46:2284–2296
- Czock D, Keller F, Rasche FM, Haüssler U (2005) Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systematically administered glucocorticoids. Clin Pharmacokinet 44:61–98
- Confalonieri M, Urbino R, Potena A et al (2005) Hydrocortisone infusion for severe community‑acquired pneumonia. A preliminary randomized study. Am J Respir Crit Care Med 171:242–248
- Katsenos C, Antonopoulou AN, Apostolidou EN et al (2014) Early administration of hydrocortisone replacement after the advent of septic shock: impact of survival and immune response. Crit Care Med 42:1651–1657
- Meduri GU, Bridges L, Shih MC, Marik PE, Siemieniuk RAC, Kocak M (2016) Prolonged glucocorticoid treatment is associated with improved ARDS outcomes: analysis of individual patients’ data from four randomized trials and trial‑level meta‑analysis of the updated literature. Intensive Care Med 42:829–840
- Corrales‑Medina VF, Alvarez KN, Weissfeld LA et al (2015) Association between hospitalization for pneumonia and subsequent risk of cardio‑vascular disease. JAMA 313:264–274
- Bozzette SA, Sattler FR, Chiu J et al (1990) A controlled trial of early adjunctive treatment with corticosteroids for Pneumocystis carinii in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 323:1451–1457
- Moreno G, Rodriguez A, Reyes LF et al (2018) Corticosteroid treatment in critically‑ill patients with severe influenza‑pneumonia: a propensity score matching study. Intensive Care Med 44:1470–1482
- Lansbury L, Rodrigo C, Leonardi‑Bee J, Nguyen‑Van‑Tam J, Lim WS (2019) Corticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza. Cochrane Database Syst Rev. https:// doi. org/ 10. 1002/ 14651 858. CD010 406. pub2
- Pirrachio R, Annane D, Waschka AK et al (2023) Patient‑level meta‑analysis of low‑dose hydrocortisone in adults with septic shock. NEJM Evid. https:// doi. org/ 10. 1056/ EVIDo a2300 034
Подробнее: https://doi.org/10.1007/s00134-023-07179-5