Уважаемый редактор,
Изучение противовоспалительных методов лечения показало высокие уровни воспалительных медиаторов, особенно IL-6, что наблюдаются при таких состояниях как сепсис, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и, совсем недавно, у пациентов с COVID-19. На сегодня клинические руководства включают строгие рекомендации в отношении очень ограниченного числа иммуномодуляторов при лечении тяжелого COVID-19: кортикостероиды, блокаторы рецепторов интерлейкина-6 и барицитиниб [1]. Все эти три препарата возможно применять как по отдельности, так и в комбинациях. Но при этом точного ответа, а какой именно эффект оказывают кортикостероиды на основные воспалительные цитокины у критически больных пациентов с COVID-19, не имеется. В частности, патофизиология дыхательной недостаточности при COVID-19 сопровождается локальной иммунной дисрегуляцией с компартментализацией (накоплением) воспалительных медиаторов в легких [2]. Эффективность кортикостероидов в обеспечении быстрого контроля за легочным воспалением неизвестна. Целью этого исследования стало описание концентраций в крови и респираторных жидкостях IL-6, TNF-α и IL-1β после введения гидрокортизона в сравнении с плацебо.
Мы воспользовались результатами двух исследований, выполненных в одно время и в аналогичных центрах (CAPE COVID и ImPACT), и провели анцилярный анализ (ancillary analysis) пациентов, включенных в оба этих исследования. Исследование CAPE COVID — рандомизированное, двойное ослепленное, плацебо-контролируемое исследование, оценившее эффективность гидрокортизона у пациентов с COVID-19 ОРДС [3]. В исследовании ImPACT описано иммунофенотипирование в крови и в суперанатантных/эндотрахеальных аспиратах пациентов с тяжелым COVID-19 [4]. Если кратко, то пациенты возрастом 18 лет и старше, поступившие в отделение интенсивной терапии (ОИТ), которым проводилась механическая вентиляция легких по причине ОРДС, включались в исследование при условии, что они имели биологически подтвержденный (обратная транскрипатаза-полимеразная цепная реакция) COVID-19. Экспериментальная терапия (гидрокортизон или плацебо) должна была начинаться в течение 24 часа после появления первого критерия тяжести (показание к механической вентиляции и/или PaО2/FiO2 < 300 ммHg или пульмонарный индекс тяжести свыше 130) или в течение 48 часов для пациентов, переведенных из другого госпиталя. Пациенты, получавшие вазопрессоры для коррекции гипотензии, связанной с седативными препаратами, и механическую вентиляцию с высокими уровнями РЕЕР, могли быть включены. Критериями исключения стали септический шок и заявление «не интубировать». Рандомизация электронная.
Пациенты получили продолженную инфузию гидрокортизона в начальной дозе 200 мг/день или плацебо (солевой раствор). В исследовании ImPACT воспалительные медиаторы в сыворотке крови и в супернатантах эндотрахеального аспирата измерялись с помощью скрининговой панели цитокинов «the Bio-Plex Pro Human» (Bio-Rad) в мультиплексном флуоресцентном анализаторе (Luminex) согласно инструкции производителя.
Двадцать пациентов с COVID-19 ОРДС в обоих исследованиях. Характеристики пациентов (медиана [квартиль 1; квартиль 3]) — возраст 64 (57;67) года, мужчины/женщины 2/1, ИМТ 31 (28;32) кг/м2, SAPS2 32 (22;36)и SOFA 4 (2;6). Для изучения временного влияния гидрокортизона или плацебо на концентрацию цитокинов, использовалась линейная регрессия с логарифмической трансформацией. После моделирования были разработаны графические тренды наряду с доверительными интервалами (Рис.1*). Анализ результатов выявил статистически значимый коэффициент отрицательной регрессии в группе гидрокортизона в отношении концентраций IL-6. Затем исследованию была подвергнута линейная регрессия с учетом взаимодействия между временем и группами. Для достижения этой цели была введена бинарная переменная, позволяющая различать пробы, взятые в отрицательное (до дозирования) и положительное (после дозирования) время. Были показаны значительные различия во временном влиянии гидрокортизона на уровни IL-6, как в крови, так и в эндотрахеальном аспирате. Конкретнее, значимые тесты (p < 0,05), связанные с коэффициентами, подтвердили влияние гидрокортизона на показатели IL-6; использование дисперсионного анализа подтвердило значимость результатов. Следует отметить, что концентрация IL-6 в крови была едва различима после введения гидрокортизона по сравнению с группой плацебо (0.45 [0.45 – 2.2] и 98 [40.5 – 284.6] pg/mL, соответственно) и была низкой в эндотрахеальном аспирате (2395 [623 – 2946] и 7854 [5273 – 24,713] pg/mL, соответственно). Не было выявлено существенных временных вариаций после введения гидрокортизона в отношении TNF-α и IL1-β.
Несмотря на то, что связь между стероидами и IL-6 хорошо известна, наше исследование предоставило новый взгляд: (1) это единственный на сегодня демонстрационный показ эффективности стероидов в целях снижения уровней IL-6 у пациентов с COVID-19 ОРДС; (2) найдено снижение более чем в два раза начальных уровней IL-6 в легких сразу же после внутривенной инфузии гидрокортизона.
Резюме: гидрокортизон быстро и с значительной степени снижает уровень IL-6 как в крови, так и в легких у пациентов с COVID-19 ОРДС.
*Примечание: см. рисунок 1 в оригинале статьи по ссылке ниже.
Список литературы:
- Agarwal A, Hunt BJ, Stegemann M, et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020;370: m3379. https://doi.org/10.1136/bmj.m3379
- Jouan Y, Baranek T, Si-Tahar M, et al. Lung compartmentalization of inflammatory biomarkers in COVID-19-related ARDS. Crit Care Lond Engl. 2021;25:120. https://doi.org/10.1186/s13054-021-03513-9.
- Dequin P-F, Heming N, Meziani F, et al. Effect of hydrocortisone on 21-day mortality or respiratory support among critically Ill patients with COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.16761.
- Jouan Y, Guillon A, Gonzalez L, et al. Phenotypical and functional alteration of unconventional T cells in severe COVID-19 patients. J Exp Med. 2020;217: e20200872. https://doi.org/10.1084/jem.20200872.
Источник: https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-024-04887-2