Современные клинические руководства рекомендуют норэпинефрин в качестве вазопрессора первой линии для увеличения среднего артериального давления (МАР) и, тем самым, для восстановления тканевой перфузии [1]. Норэпинефрин (или норадреналин) является эндогенным катехоламином, что продуцируется в постганглионарных симпатических нервах и адреналовых железах. Начиная с 1950-х годов, норэпинефрин стал частью терапевтического арсенала для лечения шока и с тех пор только укрепляет свои позиции в этом арсенале. Несмотря на повсеместное его использование в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) и в операционных во всем мире [2], клиническая практика в отношении его введения остается гетерогенной. Здесь мы предоставляем краткий и практический курс фундаментальных знаний о применении вазопрессоров у критически больных пациентов, показывая норэпинефрин в качестве прагматичного примера.
Фармакологические характеристики: норэпинефрин метаболизируется ферментами моноаминоксидаза и катехол-О-метилтрансфераза, или путем обратного захвата (reuptake) нервными окончаниями [3]. Фармакокинетика норэпинефрина может быть смоделирована с помощью одно-компартментной линейной модели [4]. Норэпинефрин взаимодействует как с альфа-, так и с бета-адренэргическими рецепторами, включая внутриклеточные сигнальные процессы, опосредованные G-белками, и генерируя тем самым бесчисленное множество сердечно-сосудистых эффектов, как это показано на Рис. 3* [3]. Следует отметить, что норэпинефрин не только увеличивает МАР за счет роста артериального сосудистого сопротивления, но и увеличивает сердечный выброс за счет оптимизации преднагрузки и прямого инотропного эффекта. В отличие от фармакокинетики, фармакодинамический ответ на норэпинефрин подвержен широким вариациям, что в большинстве своем зависит от тяжести заболевания [4]. При состояниях шока множество факторов могут скрыть прессорный эффект, включая ацидоз, гипоксию, гипокальциемию, относительный дефицит стероидов и снижение регуляции рецепторов [5]. Несмотря на то, что максимальной дозы не существует, превышение режима дозирования > 1 мкг/кг/мин [6] приводит к снижению эффективности, поскольку рецепторы быстро насыщаются [3]. И в этом случае появляются теоретические обоснования в пользу мультимодальных стратегий, при которых оказывается влияние на параллельные метаболические пути контроля за сосудистым тонусом, такие как рецепторы вазопрессина, рецепторы ангиотензина или модуляция оксидом азота, что предоставляет синергичные сосудосуживающие эффекты и снижает чрезмерное (и потенциально губительное) воздействие катехоламинов [7]. Но ценность этих стратегий еще следует подтвердить в будущих клинических исследованиях. Несмотря на преобладающий сердечно-сосудистый профиль, не имеется не-сердечно-сосудистых характеристик в виде снижения экспрессии провоспалительных цитокинов, что, возможно, вносит свой вклад в развитие сепсис-индуцированного паралича иммунной системы (immunoparalysis) [8]. Среди побочных эффектов сообщается об увеличении риска аритмий, ишемии пальцев, органов брюшной полости и сердца, что все вместе обладает дозо-зависимым эффектом [7], а также некроз кожных покровов после непреднамеренной экстравазации.
Текущие стратегии дозирования: поскольку норэпинефрин обладает кратковременным периодом полураспада (менее 2.5 мин), его следует вводить в виде продолженной инфузии. Производители рекомендуют разведение норэпинефрина в растворах для инфузии (декстроза), так как в солевом растворе возможно окисление норэпинефрина и его инактивация. Как правило, концентрации для взрослых находятся в диапазоне от 16 мкг/мл до 128 мкг/мл. Недавние данные показали относительную безопасность от кратковременных (менее 48 часов), низких доз (менее 15 мкг/мин) при введении норэпинефрина, разведенного в концентрации 64 мкг/мл, в периферические вены [9], вопреки устоявшейся практики введения норэпинефрина в центральные венозные катетеры. В мире присутствует высокая варибельность в лекарственных формах, поскольку норэпинефрин может быть в виде солей тартрата, битартата или гидрохлорида, с различающимися молекулярными весами и эквивалентностью по основанию норэпинефрина, что делает тартрат самой слабой лекарственной формой [10]. Также имеется гетерогенность практики в том, как подбирать (титровать) инфузию препарата, — использовать абсолютное значение (к примеру, мкг/мин) или взвешенное значение (к примеру, мкг/кг/мин). Так как режим дозирования подбирается в свете фармакологического эффекта, — артериальное давление — выбранный режим дозирования направлен на достижение клинических целей в независимости от лекарственной формы или схемы дозирования. Но при этом такая гетерогенность может оказывать влияние на интерпретацию и обмен клиническими данными, на дизайн и выполнения исследований, а также на соблюдение требований рекомендаций экспертов. Следовательно, необходимо достигнуть гомогенизации и консенсуса [10, 11].
Текущие клинические руководства рекомендуют подбор режима дозирования вазопрессоров для достижения целевого значения начального МАР, равного 65 ммHg [1]. Но в клинической практике клиницисты часто нацелены на более высокие значения МАР, особенно в контексте ранее существовавшей гипертензии [2], даже несмотря на то, что недавние результаты рандомизированных исследований не показали, что нацеливание на более высокие значения МАР никак не оказали влияния на летальность [11]. Поскольку целью гемодинамической реанимации является восстановление тканевой перфузии, в нескольких физиологических исследованиях было оценено влияние более высоких уровней МАР на изменения в микроциркуляции со значительной гетерогенностью на ответ [12]. Следовательно, надо отдавать предпочтение индивидуализированным целям МАР и тестировать различные уровни динамического ответа (к примеру, с помощью вазопрессорного теста), при этом оценка трендов тканевой перфузии [5] может еще больше помочь в персонализации терапии. С другой стороны, в недавнем рандомизированном контролируемом исследовании подбор режима дозирования вазопрессоров и жидкостей на основании данных о состоянии подъязычной микроциркуляции не показал влияния ни на кровоток в микроциркуляции, ни на летальность [13]. Необходимы дальнейшие исследования, особенно в отношении гетерогенного ответа на норэпинефрин региональной циркуляции (к примеру, почечной или спланхнической) и орган-специфических целей перфузионного давления.
Пиковая и накопленная доза норэпинефрина (катехоламиновый вклад) уже используются в качестве прикроватной прокси-оценки клинической тяжести заболевания. Это не только является частью клинических шкал оценки (к примеру, шкалы последовательной оценки органного повреждения [SOFA]), но также ассоциировано с органной дисфункцией и летальностью [6, 7]. Тем не менее, клиницистам следует рассматривать интеграцию вышеуказанных показателей с другими переменными (такими как тканевая перфузия и органная дисфункция), чем просто опираться на единственный параметр тогда, когда сталкиваешься со сложными сценариями принятия решения, в которых присутствуют такие факторы, как выбор седативных и режим их дозирования, механическая вентиляция или нарушения гомеостаза, оказывающие свое влияние на потребность в вазопрессорах [5].
В заключение: очень много областей неопределенности и путей к улучшению использования норэпинефрина. Во-первых, необходим консенсус в клинических определениях, таких как рефрактерный шок или высокие дозы вазопрессоров [14]. С появлением новых вазоактивных препаратов необходимы новые усилия для определения эквивалентности между ними (катехоламины и не-катехоламины), что облегчит сравнения между агентами и клиническими условиями [11]. Будущие исследования должны быть сфокусированы на оптимальное время инициации норэпинефрина, на стратегии режимов дозирования в определенных популяциях пациентов, таких как пациенты с ожирением, а также на отлучение от вазопрессоров или де-эскалации вазопрессоров. И, наконец, интеграция замкнутых систем для инфузии вазопрессоров в недалеком будущем может обогатить клиническую практику [15].
Выводы: норэпинефрин — столп в фармакологическом арсенале ОИТ. За эти годы наше понимание его возможностей невероятно расширилось как в отношении клинического применения, так и в отношении профиля побочных эффектов. Преодоление специфических неопределенностей в будущих исследованиях приведет к большей безопасности и эффективности терапии наших пациентов.
References
- Evans L, Rhodes A, Alhazzani W et al (2021) Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 47(11):1181–1247. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134‑ 021‑ 06506‑y
- Scheeren TWL, Bakker J, De Backer D et al (2019) Current use of vasopres‑sors in septic shock. Ann Intensive Care 9(1):20. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13613‑ 019‑ 0498‑7
- Westfall TC, Macarthur H, Westfall DP (2023) Adrenergic agonists and antagonists. In: Brunton LL, Hilal‑Dandan R, Knollmann BC (eds) Good‑man & Gilman’s: the pharmacological basis of therapeutics. McGraw‑Hill Education, New York, NY
- Beloeil H, Mazoit JX, Benhamou D, Duranteau J (2005) Norepinephrine kinetics and dynamics in septic shock and trauma patients. Br J Anaesth 95:782–788. https:// doi. org/ 10. 1093/ bja/ aei259
- Bakker J, Kattan E, Annane D et al (2022) Current practice and evolving concepts in septic shock resuscitation. Intensive Care Med 48:148–163. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134‑ 021‑ 06595‑9
- Auchet T, Regnier MA, Girerd N, Levy B (2017) Outcome of patients with septic shock and high‑dose vasopressor therapy. Ann Intensive Care 7(1):43. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13613‑ 017‑ 0261‑x
- Wieruszewski PM, Khanna AK (2022) Vasopressor choice and tim‑ing in vasodilatory shock. Crit Care 26(1):76. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054‑ 022‑ 03911‑7
- Stolk RF, Van Der Poll T, Angus DC et al (2016) Potentially inadvertent immunomodulation: norepinephrine use in sepsis. Am J Respir Crit Care Med 194:550–558. https:// doi. org/ 10. 1164/ rccm. 201604‑ 0862CP
- Yerke JR, Mireles‑Cabodevila E, Chen AY et al (2023) Peripheral admin‑istration of norepinephrine: a prospective observational study. Chest. https:// doi. org/ 10. 1016/j. chest. 2023. 08. 019
- Wieruszewski PM, Leone M, Kaas‑Hansen BS et al (2024) Position paper on the reporting of norepinephrine formulations in critical care from the society of critical care medicine and European society of intensive care medicine joint task force. Crit Care Med. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCM. 00000 00000 006176
- Kotani Y, Di Gioia A, Landoni G et al (2023) An updated “norepinephrine equivalent” score in intensive care as a marker of shock severity. Crit Care 27(1):29. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054‑ 023‑ 04322‑y
- Dubin A, Pozo MO, Casabella CA et al (2009) Increasing arterial blood pressure with norepinephrine does not improve microcirculatory blood flow: a prospective study. Crit Care 13:R92. https:// doi. org/ 10. 1186/ cc7922
- Bruno RR, Wollborn J, Fengler K et al (2023) Direct assessment of microcir‑culation in shock: a randomized‑controlled multicenter study. Intensive Care Med 49:645–655. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134‑ 023‑ 07098‑5
- Antonucci E, Polo T, Giovini M et al (2023) Refractory septic shock and alternative wordings: a systematic review of literature. J Crit Care 75:154258. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jcrc. 2023. 154258
- Joosten A, Alexander B, Duranteau J et al (2019) Feasibility of closed‑loop titration of norepinephrine infusion in patients undergoing moderate‑and high‑risk surgery. Br J Anaesth 123:430–438. https:// doi. org/ 10. 1016/j. bja. 2019. 04. 064