Современные клинические руководства по лечению септического шока предлагают применять кортикостероиды у взрослых пациентов, которым требуется продолженная вазопрессорная терапия, но эта рекомендация основана на доказательствах среднего качества [1]. Несмотря но то, что эффект пользы от системных кортикостероидов на длительность септического шока и может быть установлен, их эффект на летальность все еще выглядит неопределенным [2, 3].
Недавний мета-анализ на уровне пациента пришел к заключению, что кортикостероиды (в большей степени гидрокортизон) по сравнению с плацебо не показали ассоциацию со снижением летальности у пациентов с септическим шоком [4].
Teja and colleagues сделали попытку изучения эффекта кортикостероидов на летальность у пациентов с септическим шоком с помощью нового подхода [5]. Они провели байесовский сетевой мета-анализ 17 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых сравнивалась эффективность комбинации флудкортизона плюс гидрокортизона против плацебо/стандартная терапия или только лишь гидрокортизон у взрослых с септическим шоком. Они обнаружили, что сочетание флудкортизона с гидрокортизоном показало ассоциацию со снижением на 15% риска летальности от всех причин по сравнению с плацебо/стандартная терапия, что указывает на апостериорную вероятность превосходства в 98.3%. Они посчитали, что сочетание флудкортизон плюс гидрокортизон привело бы к сокращению числа смертей на 48 человек/1000 пациентов с септическим шоком по сравнению с плацебо/стандартной терапией. А еще они нашли, что по сравнению с одним лишь только гидрокортизоном такое сочетание флудкортизон плюс гидрокортизон было ассоциировано со снижением на 12% риска летальности от всех причин и пришли к заключению, что среди трех режимов (комбинация флудкортизон плюс гидрокортизон, плацебо/стандартная терапия и только лишь гидрокортизон) именно комбинация флудкортизона с гидрокортизоном показала ассоциацию с наивысшей вероятностью стать наилучшим режимом терапии. Безопасность не различалась между режимами лечения, но уровень определенности доказательства был очень низким в связи с ограниченной доступностью к данным [5]. И, наконец, расширение мета-анализа за счет не прошедших экспертную оценку четырех РКИ привело к тем же результатам [5].
Авторы заслуживают высокой оценки их работы. Внедрение байесовской статистики все больше и больше приходит в область исследований критической медицины [6—8], так как это предоставляет альтернативную вероятностью интерпретацию данных из опубликованных РКИ, результаты которых выглядят клинически значимыми, несмотря на отсутствие статистической значимости (определяемой как значение р свыше 0.05). С точки зрения баейсовской статистики интерпретация данных охватывает ранее существовавшие знания об эффекте вмешательства (“предварительное” распределение вероятности) и результаты РКИ (“вероятность”) для получения нового распределения величины эффекта (“апостериорное” распределение вероятности) [9]. Для установления вероятности пользы от лечения байесовская статистика напрямую оценивает силу доказательства, предлагая аргументы за или против вмешательства. Следовательно, байесовская статистика может служить дополнением частотной статистики, выделяя минимальные клинически значимые преимущества из статистически нейтральных результатов и количественно оценивая важность предшествующих факторов, что все вместе позволяет оценить вероятность клинической пользы от вмешательства. Тем не менее, вариабельность оценки апостериорной вероятности может зависеть от предшествующего распределения и размера выборки, что может оправдать, до некоторой степени, представление о том, что байесовский анализ может переформулировать отрицательные результаты исследования в положительные [10].
Teja and colleagues также заслуживают признания за их попытку преодолеть недостаток данных в отношении пошагового (head-to-head) сравнения сочетания флудкортизон плюс гидрокортизон против только лишь гидрокортизона при лечении септического шока. Конечно, авторы применили сложные статистические методы, позволяющие использовать преимущества как ограниченного прямого доказательства (к примеру, только два исследования сравнивали сочетание флудкортизон плюс гидрокортизон против только лишь гидрокортизона), так и более доступного непрямого доказательства (к примеру, исследования, где сочетание флудкортизон плюс гидрокортизон сравнивали с плацебо/стандартная терапия, и исследования, где сравнивались только лишь гидрокортизон против плацебо/стандартная терапия) [5].
Несомненно, результаты в отношении преимущества сочетания флудкортизон плюс гидрокортизон в большей степени опираются на непрямые доказательства, полученные из РКИ, где сочетание флудкортизон плюс гидрокортизон сравнивалось с плацебо/стандартная терапия, и из РКИ, где сравнение проводилось между гидрокортизоном и плацебо/стандартная терапия. Достоверность такого непрямого сравнения требует, что различные наборы всех важных характеристик РКИ были аналогичными и это не повлияет на эффект лечения [11]. Такое требование называется транзитивностью и оно имеет решающее значение при оценке любого сетевого мета-анализа [11]. Будучи осведомленными от таком важном требовании (к примеру, правдоподобность предположения о транзитивности), авторы предварительно задали возраст, использование механической вентиляции (инвазивной или не инвазивной) и тяжесть заболевания (измеренная с помощью шкал оценки, таких как SOFA, и/или исходное наличие терапии вазопрессорами), как потенциальные модификаторы эффекта. Авторы сочли, что выше указанные потенциальные модификаторы эффекта вряд ли повлияют на транзитивность [5]. Но авторам нельзя отказать в предусмотрительности, так как они заранее предупредили читателя, что их основной результат (к примеру, флудкортизон плюс гидрокортизон был ассоциирован с меньшим риском летальности от всех причин, чем только лишь гидрокортизон при лечении септического шока) в основном опирается на непрямые доказательства.
В заключение, результаты этого мета-анализа ожидаемо вызвали бурное обсуждение. Некоторые клиницисты могут счесть эти результаты убедительными для того, чтобы начать рассматривать такую комбинацию кортикостероидов при лечении пациентов с септическим шоком. При этом другие клиницисты не без оснований будут сохранять скептическое отношение. Но, независимо от клинической ситуации, мы всегда помним, что сепсис является гетерогенным синдромом с несколькими фенотипами [12, 13], что может приводить к различающимся ответам на введение кортикостероидов. Современные исследования прецизионной медицины септического шока должны быть направлены на выявление пациентов, которым любой режим введения кортикостероидов может принести вред, и пациентов, которым кортикостероиды могут принести пользу, либо от только лишь гидрокортизона, либо от сочетания гидрокортизона с флудкортизоном.
Список литературы:
- Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021. Crit Care Med 2021;49:e1063-e1143.
- Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, Megarbane B, Quenot JP, Siami S, et al.; CRICSTRIGGERSEP Network. Hydrocortisone plus fludrocortisone for adults with septic shock. N Engl J Med 2018;378:809–818.
- Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, Rajbhandari D, Arabi Y, Bellomo R, et al.; ADRENAL Trial Investigators and the Australian–New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock. N Engl J Med 2018;378:797–808.
- Pirracchio R, Annane D, Waschka AK, Lamontagne F, Arabi YM, Bollaert P-E, et al. Patient- Level Meta-Analysis of Low-Dose Hydrocortisone in Adults with Septic Shock. NEJM Evidence 2023; 2:EVIDoa2300034.
- Teja B, Berube M, Pereira TV, Law AC, Schanock C, Pang B, Wunsch H, Walkey AJ, Bosch NA. Effectiveness of Fludrocortisone Plus Hydrocortisone Versus Hydrocortisone Alone in Septic Shock: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Respir Crit Care Med [online ahead of print] 25 Jan 2024; www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.202310-1785OC.
- Taran S, Diaz-Cruz C, Perrot B, Alvarez P, Godoy DA, Gurjar M, et al. Association of Noninvasive Respiratory Support with Extubation Outcomes in Brain-injured Patients Receiving Mechanical Ventilation: A Secondary Analysis of the ENIO Prospective Observational Study. Am J Respir Crit Care Med 2023;208:270-279.
- Zampieri FG, Machado FR, Biondi RS, Freitas FGR, Veiga VC, Figueiredo RC, et al. Association between Type of Fluid Received Prior to Enrollment, Type of Admission, and Effect of Balanced Crystalloid in Critically Ill Adults: A Secondary Exploratory Analysis of the BaSICS Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:1419-1428.
- Dianti J, Tisminetzky M, Ferreyro BL, Englesakis M, Del Sorbo L, Sud S, et al. Association of Positive End-Expiratory Pressure and Lung Recruitment Selection Strategies with Mortality in Acute Respiratory Distress Syndrome: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:1300-1310.
- Zampieri FG, Casey JD, Shankar-Hari M, Harrell FE Jr, Harhay MO. Using Bayesian Methods to Augment the Interpretation of Critical Care Trials. An Overview of Theory and Example Reanalysis of the Alveolar Recruitment for Acute Respiratory Distress Syndrome Trial. Am J Respir Crit Care Med 2021;203:543-552.
- Yarnell CJ, Abrams D, Baldwin MR, Brodie D, Fan E, Ferguson ND, et al. Clinical trials in critical care: can a Bayesian approach enhance clinical and scientific decision making? Lancet Respir Med 2021;9:207-216.
- https://training.cochrane.org/handbook/current/chapter-11 . Assessed on January 20th , 2024.
- Giamarellos-Bourboulis EJ, Aschenbrenner AC, Bauer M, Bock C, Calandra T, Gat-Viks I, et al. The pathophysiology of sepsis and precision-medicine-based immunotherapy. Nat Immunol 2024;25:19-28.
- Xu Z, Mao C, Su C, Zhang H, Siempos II, Torres LK, et al. Sepsis subphenotyping based on organ dysfunction trajectory. Crit Care 2022;26:197.
- Antcliffe DB, Burnham KL, Al-Beidh F, Santhakumaran S, Brett SJ, Hinds CJ, et al. Transcriptomic signatures in sepsis and a differential response to steroids: from the VANISH randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2019;199:980–986.
Источник: https://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/rccm.202401-0175ED