Патофизиология посткардиального арест-синдрома характеризуется ишемия/реперфузионным повреждением и высвобождением большого количества воспалительных цитокинов [1]. Воспалительные маркеры включают интерлейкин-6 (IL-6), С-реактивный белок (СРБ), фактор некроза опухоли, прокальцитонин и пентраксин-3 [2]. Обсервационные исследования предположили, что уровни IL-6 увеличиваются сразу после кардиального ареста, в то время как другие маркеры достигают своего пика а 24-48 часу [3]. Величина роста уровней этих воспалительных маркеров может ассоциироваться с тяжестью циркуляторного шока, с развитием органного повреждения и, в некоторых исследованиях, с неврологическими повреждениями и функциональными исходами [4, 5]. Поэтому попытки обуздать такой воспалительный ответ находятся в фокусе исследований. В исследованиях, что изучали применение гидрокортизона во время интенсивной терапии после кардиального ареста, были получены противоречивые результаты без явных признаков снижения летальности, но с намеком на улучшение функциональных исходов у выживших [6]. Основная проблема в этих исследованиях — позднее начало применения стероидов. Тем не менее, имеются исследования, в которых стероиды вводились уже при сердечно-легочной реанимации и были видны изменения в гемодинамике [7]. Если ранняя реперфузия вызывает высвобождение воспалительных медиаторов, то есть основания для применения противовоспалительных агентов намного раньше, сразу после восстановления спонтанной циркуляции (return of spontaneous circulation [ROSC]) [8].
Исследование STEROHCA — рандомизированное контролируемое прегоспитальное исследование внутривенного болюса 250 мг метилпреднизолона, введенного пациентам с ROSC после внегоспитального кардиального ареста (out-of-hospital cardiac arrest [OHCA]), что было проведено в Дании (Рис.1*) [9]. Первичным исходом стали уровни IL-6 и нейрон-специфической энолазы (neuron-specific enolase [NSE]) на 48 час. Дизайн исследования был разработан таким образом, что позволял проводить вмешательство как можно ранее, еще на догоспитальном этапе. Критериями включения стали кардиальный арест по предполагаемой кардиальной причине и отсутствие сознания у пациента после ROSC. Медиана времени до рандомизации составила 20 минут после ROSC. Результаты показали, что метилпреднизолон, как и ожидалось, снижал воспалительный ответ. Исходные уровни IL-6 в двух группах практически не различались, но имелось существенное снижение уровней IL-6 в группе вмешательства и это снижение сохранялось на протяжении 48 часов. Но такое снижение воспаления никак не повлияло на повреждение головного мозга, а уровни NSE существенно не изменялись ни с течением времени, ни между группами. Аналогичные результаты были показаны и в отношении более селективного маркера повреждения головного мозга — легкая цепь нейрофиламента.
Эта вторая фаза исследования не была обогащена пациентскими исходами и, в то время как выживших в группе вмешательства к 6 месяцу было больше (75% versus 64%, несущественное различие в не скорректированном анализе, существенное различие в скорректированном многомерном анализе), в группе плацебо были более высокие абсолютные показатели категории церебральной работоспособности = 1.
И здесь, при изучении исследования STEROHCA, следует рассмотреть несколько факторов. Во-первых, отдельные пациенты были исключены из исследования после рандомизации, так эти пациенты не были переведены в госпиталь. Во-вторых, авторы решили не исправлять альфа-риск для вторичных исходов, чтобы придерживаться более исследовательского подхода к выявлению потенциальных ассоциаций. Несмотря на то, что такая стратегия позволяет более широкое изучение потенциальных результатов и генерации гипотез для дальнейших исследований, результаты, касающиеся вторичных исходов следует рассматривать с большим вниманием. В-третьих, авторы уделили больший фокус на изучение воспалительного биомаркера (IL-6), ассоциированного с худшими исходами после OHCA, и биомаркера NSE, что соответствует клиническим рекомендациям по оценке повреждения головного мозга. Но, оглядываясь назад, можно предположить, что использование других маркеров исхода, а именно легкой цепи нейрофиламента, что показал превосходную прогностическую эффективность в отношении выявления худшего исхода после OHCA по сравнению с NSE, могло бы придать дополнительную мощность этому исследованию [10, 11].
Несмотря на все эти соображения, данные о безопасности были впечатляющими. Множество реаниматологов назначали стероиды критически больным пациентам с не совсем понятными состояниями для того, чтобы отсрочить неизбежное, но часто безуспешно [12]. Следовательно, результаты исследования STEROHCA не должны никого удивлять. С одной стороны результаты этого исследования представляют пищу для размышлений исследователям в области нейрореанимации, с другой — отсутствие разнообразия в биомаркерах повреждения головного мозга разочаровывает. Возможно, есть и другие, альтернативный цели для медиаторов воспаления. К примеру, в пилотном рандомизированном контролируемом исследовании 80 пациентов применение селективного ингибитора IL-6 тоцилизумаба привело к более низким уровням СРБ и лейкоцитов в первые 72 часа [13]. Более того, уровни креатининкиназы и тропонина, как маркеров кардиального повреждения, снижались, но это не привело к различиям в уровнях NSE (маркера повреждения головного мозга), в выживаемости и неврологических исходах.
Даже при том, что антивоспалительные цели не являются ключевыми в отношении улучшения неврологических исходов, следует поздравить авторов исследования STEROHCA за это первое исследование на догоспитальном этапе оказания помощи пациентам с кардиальным арестом, что показало возможность раннего применения глюкокортикоидов в целях снижения сложного воспалительного ответа, наблюдаемого сразу же после внезапной остановки сердечной деятельности. Их партнерские взаимоотношения с врачами скорой помощи — тот самый путь для достижения вышеуказанной цели, что позволит также и дальше проводить исследования на догоспитальном этапе.
- Примечание — см. рисунок в оригинальной статье по ссылке ниже
References
- Adrie C, Adib-Conquy M, Laurent I, Monchi M, Vinsonneau C, Fitting C, Fraisse F, Dinh-Xuan AT, Carli P, Spaulding C et al (2002) Successful cardiopulmonary resuscitation after cardiac arrest as a “sepsis-like” syndrome. Circulation 106:562–568
- Jou C, Shah R, Figueroa A, Patel JK (2020) The role of inflammatory cytokines in cardiac arrest. J Intensive Care Med 35:219–224
- Seppa AMJ, Skrifvars MB, Pekkarinen PT (2023) Inflammatory response after out-of-hospital cardiac arrest-Impact on outcome and organ failure development. Acta Anaesthesiol Scand 67:1273–1287
- Ristagno G, Varpula T, Masson S, Greco M, Bottazzi B, Milani V, Aleksova A, Sinagra G, Assandri R, Tiainen M et al (2015) Elevations of inflammatory markers PTX3 and sST2 after resuscitation from cardiac arrest are associ-ated with multiple organ dysfunction syndrome and early death. Clin Chem Lab Med 53:1847–1857
- Pekkarinen PT, Ristagno G, Wilkman E, Masson S, Latini R, Laurikkala J, Bendel S, Ala-Kokko T, Varpula T, Vaahersalo J et al (2018) Procalcitonin and presepsin as prognostic markers after out-of-hospital cardiac arrest. Shock 50:395–400
- Penn J, Douglas W, Curran J, Chaudhuri D, Dionne JC, Fernando SM, Gran-ton D, Mathew R, Rochwerg B (2023) Efficacy and safety of corticosteroids in cardiac arrest: a systematic review, meta-analysis and trial sequential analysis of randomized control trials. Crit Care 27(1):12
- Andersen LW, Holmberg MJ, Hoybye M, Isbye D, Kjaergaard J, Darling S, Zwisler ST, Larsen JM, Rasmussen BS, Iversen K et al (2023) Vasopres-sin and methylprednisolone and hemodynamics after in-hospital cardiac arrest—a post hoc analysis of the VAM-IHCA trial. Resuscitation 191:109922
- Sekhon MS, Ainslie PN, Griesdale DE (2017) Clinical pathophysiology of hypoxic ischemic brain injury after cardiac arrest: a “two-hit” model. Crit Care 21:90
- Obling LER, Beske RP, Meyer M, Grand J, Wiberg S, Nyholm B, Josiassen J, Sondergaard F, Mohr T, Damm-Hejmdal A, Bjerre M, Frikke-Schmidt R, Folke F, Moeller JE, Kjaergaard J, Hassager C (2023) Prehospital high-dose methylprednisolone in resuscitated out-of-hospital cardiac arrest patients (STEROHCA): a randomized clinical trial. Intensive Care Med. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 023- 07247-w 1
- Wihersaari L, Ashton NJ, Reinikainen M, Jakkula P, Pettila V, Hastbacka J, Tiainen M, Loisa P, Friberg H, Cronberg T et al (2021) Neurofilament light as an outcome predictor after cardiac arrest: a post hoc analysis of the COMACARE trial. Intensive Care Med 47:39–48
- Hoiland RL, Rikhraj KJK, Thiara S, Fordyce C, Kramer AH, Skrifvars MB, Wellington CL, Griesdale DE, Fergusson NA, Sekhon MS (2022) Neurologic prognostication after cardiac arrest using brain biomarkers: a systematic review and meta-analysis. JAMA Neurol 79:390–398
- Lamontagne F, Rochwerg B, Lytvyn L, Guyatt GH, Moller MH, Annane D, Kho ME, Adhikari NKJ, Machado F, Vandvik PO et al (2018) Corticosteroid therapy for sepsis: a clinical practice guideline. BMJ 362:k3284 1
- Meyer MAS, Wiberg S, Grand J, Meyer ASP, Obling LER, Frydland M, Thomsen JH, Josiassen J, Moller JE, Kjaergaard J et al (2021) Treatment effects of interleukin-6 receptor antibodies for modulating the systemic inflammatory response after out-of-hospital cardiac arrest (the IMICA trial): a double-blinded, placebo-controlled, single-center, randomized, clinical trial. Circulation 143:1841–1851