Критическая оценка и обеспокоенность в отношении мета-анализа концентрата протромбинового комплекса (КПК) при коагулопатии, индуцированной травмой: раскрытие методологических нюансов и вариантов терапии (Critical Care, ноябрь 2023)

Posted on by admin

Уважаемый редактор, 

Мы с большим интересом прочитали статью «Концентрат протромбинового комплекса (КПК) при лечении коагулопатии, индуцированной травмой: систематический обзор и мета-анализ» [Prothrombin complex concentrate (PCC) for treatment of trauma-induced coagulopathy: systematic review and meta-analyses] [1]. Мы очень ценим усилия наших коллег, направленных на более глубокое понимание КПК при лечении пациентов с травмой. При этом мы считаем очень важным заметить, что основная цель систематического обзора и мета-анализа заключается в точном определении размеров эффекта, что требует исключения исследований, что могут индуцировать систематическую ошибку (предвзятость). И это исследование привлекло наше внимание по причине очевидного отсутствия строгих критериев включения исследований в этот мета-анализ.

Первое исследование, вызвавшее обеспокоенность, было проведено Khurrum et al. [2]. Здесь проводилось сравнение пациентов в группе вмешательства, лечение которым проводилось 4-факторным концентратом протромбинового комплекса (4F-PCC) и цельной кровью (whole blood [WB]), с пациентами, лечение которых проводилось только лишь WB. В то время как целью исследования была оценка воздействия 4F-PCC, мы отмечаем несоответствие при сравнении исследований, в одних из которых в качестве контроля применяется цельная кровь, с исследованиями, в которых применяется свежезамороженная плазма (fresh frozen plasma (FFP). Недавнее исследование предположило, что цельная кровь показывает улучшение функционального профиля свертываемости крови по сравнению со стандартным соотношением 1:1:1 при трансфузии эритроцитов, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов [3]. 

Вторым исследованием, что вызывает обеспокоенность, стало исследование, проведенное Schlimp et al. [4]. В отличие от исследований, где использовалась FFP в качестве контрольной терапии, это исследование использовало только концентрат фибриногена (КФ). Свежезамороженная плазма бедна фибриногеном, что делает затруднительным поддержание адекватных концентраций фибриногена в крови только лишь плазмой во время интенсивной терапии. Более того, в то время как другие исследования, вошедшие в мета-анализ, исключали пациентов, получающих антикоагулянты, авторы явно заявили, что это не было критерием исключения. К тому же при изучении результатов мы заметили, что в группе вмешательства (КПК+ФК) было 18 смертей среди 63 пациентов, в то время как в контрольной группе (ФК) было семь смертей среди 85 пациентов (29% vs. 8%, respectively, p = 0.0001). Но при этом было явно заметно, что в группе вмешательства были более высокие оценки по шкале тяжести повреждения (injury severity score), более выраженный дефицит оснований, более высокие значения лактата и более низкие значения рН, чем в контрольной группе, и такие различия могли оказать влияние на летальность [4]. 

Далее, примечательно, как в статьях используются и 3F-PCC, и 4F-PCC при лечении коагулопатии, индуцированной травмой (trauma-induced coagulopathy [TIC]). Явным различием между этими двумя формами концентрата протромбинового комплекса является более высокая концентрация фактора коагуляция VII и включение антикоагулянтных белков в 4F-PCC [5]. Несмотря на некоторую схожесть состава, исследования показали, что 4F-PCC, вероятно, более эффективен, чем 3F-PCC, в снижении международного нормализованного отношения и в снижении потребности в трансфузии крови [6, 7]. Следовательно, более глубокое изучение различий между этими двумя препаратами может помочь в оптимизации лечения TIC.

Учитывая выше изложенное, мы сделали новый расчет отношения шансов (the odds ratio [OR]) в отношении летальности без учета результатов исследований Khurrun et al. and Schlimp et al. [2, 4, 8, 9, 10, 11, 12]. Также мы разделили исследования с 3F-PCC и с 4F-PCC и провели подгрупповой анализ. Принимая во внимание ожидаемую гетерогенность между исследованиями, мы провели мета-анализ случайных эффектов, используя для этого метод обратной дисперсии (Рис. 1] [13]. В нашем анализе применение КПК было ассоциировано со снижением летальности (OR 0.68, 95% confidence interval [CI] 0.51–0.90, I2 0%), что расходится с результатами обзора (OR 0.94, 95% CI 0.60–1.45, I2 64%) [1]. Более того, гетерогенность у нас была намного ниже, что представлено у Hannadjas and colleagues (I2 64%) [1]. Анализ подгрупп показал снижение летальности при применении 4F-PCC (OR 0.65; 95% CI 0.47–0.89, I2 0%), в то время как в группе 3F-PCC существенного эффекта не наблюдалось (OR 0.79; 95% CI 0.45–1.38, I2 0%).

Для изучения гетерогенности в этом обзоре мы предложили графический метод Baujat, при котором выявляются источники гетерогенности и оценивается вклад гетерогенности в полученные результаты [14]. На Рис. 4 каждое исследование представлено точкой на графике. Заметно, что Schlimp et al. [4] выделяются как основной вкладчик в общую гетерогенность со средним влиянием на общие результаты. Несмотря на то, что Khurrum et al. [2] показали некоторые вариации в лечении, их вклад в общую гетерогенность оказался не существенным.

Для улучшения нашего понимания влияния исследований на размер эффекта и гетерогенность, мы провели «leave-one-out» мета-анализ, как это показано на Рис. 3. После исключения исследования Schlimp et al. [4] наблюдался существенный сдвиг в пользу 4F-PCC наряду с существенным снижением гетерогенности (значения I2 снизились с 64 до 0%) [4]. 

И, наконец, включение исследования Schlimp et al. [4] выглядит неуместным в связи в влиянием этого исследования на общие результаты, гетерогенность, а также с неадекватной сравнимостью с другими исследованиями. 

Педантичная селекция исследований — основа для избежания рисков систематической ошибки и формирования точных выводов. Следовательно, наш методологический подход привел к выводам, что находятся в противоречии с выводами первоначального автора. Мы согласны с тем, что требуется проведение дополнительных рандомизированных исследований. К тому же ясное понимание различий между 4F-PCC и 3F-PCC при лечении TIC требует дальнейших исследований. 

Примечания: пожалуйста, рисунки и таблицы смотрите в оригинале публикации по ссылке внизу!      

References

  1. Hannadjas I, James A, Davenport R, Lindsay C, Brohi K, Cole E. Prothrombin complex concentrate (PCC) for treatment of trauma-induced coagulopathy: systematic review and meta-analyses. Crit Care. 2023;27(1):422. https://doi.org/10.1186/s13054-023-04688-z.
  2. Khurrum M, Ditillo M, Obaid O, Anand T, Nelson A, Chehab M, et al. Four-factor prothrombin complex concentrate in adjunct to whole blood in trauma-related hemorrhage: does whole blood replace the need for factors? J Trauma Acute Care Surg. 2021;91:34–9.
  3. Kornblith LZ, Howard BM, Cheung CK, Dayter Y, Pandey S, Busch MP, et al. The whole is greater than the sum of its parts: hemostatic profiles of whole blood variants. J Trauma Acute Care Surg. 2014;77(6):818–27.
  4. Schlimp CJ, Voelckel W, Inaba K, Maegele M, Schöchl H. Impact of fibrinogen concentrate alone or with prothrombin complex concentrate (+/- fresh frozen plasma) on plasma fibrinogen level and fibrin-based clot strength (FIBTEM) in major trauma: a retrospective study. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 2013;21(1):74.
  5. Grottke O, Levy JH. Prothrombin complex concentrates in trauma and perioperative bleeding. Anesthesiology. 2015;122(4):923–31.
  6. Mangram A, Oguntodu OF, Dzandu JK, Hollingworth AK, Hall S, Cung C, et al. Is there a difference in efficacy, safety, and cost-effectiveness between 3-factor and 4-factor prothrombin complex concentrates among trauma patients on oral anticoagulants? J Crit Care. 2016;33:252–6.
  7. Zeeshan M, Hamidi M, Kulvatunyou N, Jehan F, O’Keeffe T, Khan M, et al. 3-Factor versus 4-factor PCC in coagulopathy of trauma: four is better than three. Shock. 2019;52(1):23–8.
  8. Joseph B, Aziz H, Pandit V, Hays D, Kulvatunyou N, Yousuf Z, et al. Prothrombin complex concentrate versus fresh-frozen plasma for reversal of coagulopathy of trauma: is there a difference? World J Surg. 2014;38(8):1875–81.
  9. Joseph B, Khalil M, Harrison C, Swartz T, Kulvatunyou N, Haider AA, et al. Assessing the efficacy of prothrombin complex concentrate in multiply injured patients with high-energy pelvic and extremity fractures. J Orthop Trauma. 2016;30(12):653–8.
  10. Jehan F, Aziz H, O’Keeffe T, Khan M, Zakaria ER, Hamidi M, et al. The role of four-factor prothrombin complex concentrate in coagulopathy of trauma: a propensity matched analysis. J Trauma Acute Care Surg. 2018;85(1):18–24.
  11. Zeeshan M, Hamidi M, Feinstein AJ, Gries L, Jehan F, Sakran J, et al. Four-factor prothrombin complex concentrate is associated with improved survival in trauma-related hemorrhage: a nationwide propensity-matched analysis. J Trauma Acute Care Surg. 2019;87(2):274–81.
  12. Bouzat P, Charbit J, Abback PS, Huet-Garrigue D, Delhaye N, Leone M, et al. Efficacy and safety of early administration of 4-factor prothrombin complex concentrate in patients with trauma at risk of massive transfusion: the PROCOAG randomized clinical trial. JAMA. 2023;329(16):1367–75
  13. Reeves BC, Deeks JJ, Higgins JPT, et al. Chapter 24: including non-randomized studies on intervention effects. In: Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, et al., editors. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Version 6.2. Cochrane; 2021.
    Baujat B, Mahé C, Pignon JP, Hill C. A graphical method for exploring heterogeneity in meta-analyses: application to a meta-analysis of 65 trials. Stat Med. 2002;21(18):2641–52. https://doi.org/10.1002/sim.1221.

Источник: https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-023-04743-9

интенсивная терапия коагулопатия концентрат протромбинового комплекса концентрат фибриногена травма