Главному редактору,
Дексмедетомидин — агонист альфа-2 (ɑ2) адренэргического рецептора и имидазолина тип 2, который получил одобрение FDA (Food and Drug Administration) в 1999 году как препарат для седации и анальгетик, который также снижает стресс, тревожность и риск развития делирия у критически больных пациентов. Коммерциализированный под названием «Преседекс» (Пфайзер), препарат начал широко применяться во всем мире и до настоящего времени рассматривается как часть «золотого» агента, наряду с пропофолом, при седации критически больных пациентов, в операционных и при проведении механической вентиляции [1]. В то же время, опубликованные за последние годы результаты исследований вызывают серьезную озабоченность в отношении безопасности и эффективности дексмедетомидина как агента для седации, что привело к бурному обсуждению рекомендаций к его применению.
Рандомизированное контролируемое исследование « SPICE III» включило в себя 4000 пациентов и изучило летальность в отделении интенсивной терапии (ОИТ) при введении дексмедетомидина в максимальной дозе 1.5 мкг/кг/час, с коррекцией дозы по целевым значениям шкалы RASS (Richmond Agitation and Sedation Scale) в диапазоне от -2 до +1 с последующим сравнением со стандартным применением пропофола и бензодиазепинов [2]. Результаты показали отсутствие существенных различий в отношении 90-дневной летальности (95% CI − 2.9 to 2.8, p = 0.98). При этом попытка достижения целевых значений RASS в группе дексмедетомидина приводила к введению большего количества седативных агентов по сравнению с контрольной группой, что отражает потенциальную значительную проблему эффективности дексмедетомидина. Более того, в группе дексмедетомидина наблюдалась существенно более высокая частота неблагоприятных эффектов, включая брадикардию (5.1% vs. 0.5%, p = < 0.0001), гипотензию (2.7% vs. 0.5%, p = < 0.0001) и персистирующую асистолию (0.7% vs. 0.1%, p = 0.003), что указывает на серьезные проблемы, возникающие при не избирательном применении дексмедетомидина. Анализ подгруппы вскрыл различные ответы на лечение, в основании которых были возраст, когда существенно более высокая летальностью наблюдалась у пациентов моложе 63.7 лет. Несмотря на то, что результаты исследования, полученные при анализе подгруппы, следует рассматривать с осторожностью, это открывает непредсказуемый и неожиданный ящик Пандоры в одной из широко распространенных стратегий седации.
В последующем, a post-hoc Байесовский анализ, включивший в себя 3905 критически больных пациентов на механической вентиляции, подтвердил результаты анализа подгрупп [3] и предположил, что применение дексмедетомидина может приводить к большей вероятности 90-дневной летальности у пациентов возрастом 65 лет и менее (OR 1.26, 95% CI 1.02–1.56) с 98.5% вероятностью вреда при сравнении со стандартной седативной терапией.
В дополнение к вышеизложенному, в другом суб-анализе исследования SPICE III были изучены различные инфузионные дозы дексмедетомидина и пропофола, как и их влияние на летальность, с учетом возраста [4]. Результаты показали, что увеличение дозы дексмедетомидина было ассоциировано с увеличением 90-дневной летальности у более молодых (< 65 лет) пациентов (HR 1.3, 95% CI 1.03–1.65, p = 0.029).
И, наконец, систематический обзор и мета-анализ контролируемых рандомизированных исследований изучил использование дексмедетомидина у пациентов с сепсисом и сообщил о низкой летальности, ассоциированной с дексмедетомидином при любых вмешательствах (RR 0.83, 95% CI [0.69, 0.99]) [5]. Но следует здесь отметить, что такое снижение летальности было последовательным только при сравнении с бензодиазепинами (RR 0.36, 95% CI [0.18, 0.70]), но не с пропофолом (RR 0.89, 95% CI [0.74, 1.07]). Также не было выявлено ассоциации дексмедетомидина со снижением риска развития делирия по сравнению с другими седативными препаратами (RR 0.98, 95% CI [0.72, 1.33]). К тому же, дексмедетомидин не показал снижения количества дней в ОИТ по сравнению с другими седативными препаратами (SMD − 0.22, 95% CI [− 0.85, 0.41]) и не показал снижения длительности механической вентиляции (SMD 0.12, 95% CI [− 1.10, 1.35]) или увеличения свободных от механической вентиляции дней (MD 1.68; 95% CI [− 1.50, 4.85). При всем при этом дексмедетомидин представляет большой риск развития аритмии (RR 2.69, 95% CI [1.19, 6.08]), но не гипотензии (RR 1.04, 95% CI [0.46, 2.36]).
Несмотря на хороший седативный эффект дексмедетомидина, имеются весьма явные проблемы при его применении, которые никак нельзя оставить без внимания. На Рисунке 1 (обратитесь к первоисточнику по ссылке внизу) показана хронология соответствующих событий вокруг применения дексмедетомидина у критически больных пациентов. Результаты исследования SPICE III привели к выпуску предупреждения о здоровье (the issuance of a health alert) в Европе (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/dhpc/dexmedetomidine-increased-risk-mortality-intensive-care-unit-icu-patients-65-years.) и Новой Зеландии (https://www.medsafe.govt.nz/safety/DHCPLetters/DexmedetomidineFebrruary2023.pdf.), касающегося риска применения дексмедетомидина.
Коммерциализация дексмедетомидина для фармакологической индустрии представляет миллионный рынок, но это не должно уводить в тень текущие доказательства безопасности и эффективности. Так что необходимы новые исследования для определения, действительно ли дексмедетомидин можно продолжать рекомендовать как седативный препарат.
Источник: https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-023-04618-z#Fig1
Список литературы:
- Devlin JW, Skrobik Y, Gélinas C, et al. Clinical practice guidelines for the prevention and management of pain, agitation/sedation, delirium, immobility, and sleep disruption in adult patients in the ICU. Crit Care Med. 2018;46(9):e825–73. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000003299.
- Shehabi Y, Howe BD, Bellomo R, et al. Early sedation with dexmedetomidine in critically Ill patients. N Engl J Med. 2019;380(26):2506–17. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1904710.
- Shehabi Y, Serpa Neto A, Howe BD, et al. Early sedation with dexmedetomidine in ventilated critically ill patients and heterogeneity of treatment effect in the SPICE III randomised controlled trial. Intensive Care Med. 2021;47(4):455–66. https://doi.org/10.1007/s00134-021-06356-8.
- Shehabi Y, Serpa Neto A, Bellomo R, et al. Dexmedetomidine and propofol sedation in critically Ill patients and dose-associated 90-day mortality: a secondary cohort analysis of a randomized controlled trial (SPICE III). Am J Respir Crit Care Med. 2023;207(7):876–86. https://doi.org/10.1164/rccm.202206-1208OC.
- Zhang T, Mei Q, Dai S, Liu Y, Zhu H. Use of dexmedetomidine in patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis of randomized-controlled trials. Ann Intensive Care. 2022;12(1):81. https://doi.org/10.1186/s13613-022-01052-2.