Разгадывая загадки генетики и фенотипов ОРДС: мнение редактора (Intensive Care Med, декабрь 2023)

Posted on by admin

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) — интригующее и сложнейшее острое клиническое расстройство, что характеризуется увеличением проницаемости легочной альвеолярной-капиллярной мембраны, ведущей к экстравазации плазмы, белков, нейтрофилов и эритроцитов в альвеолы. Отек легких и ассоциированная с ним дисфункция сурфактанта приводит к компрессионным ателектазам в пораженных участках легких. Патофизиология ОРДС включает увеличение шунта и расширение мертвого пространства, снижение эластичности (комплаенса) с увеличением работы дыхания и минутной вентиляции. Лечение все еще большее внимание уделяет протективной вентиляции легких и прон-позиционированию, но летальность остается очень высокой и достигает 30-40% [1]. Расширение мертвого пространства и снижение респираторной эластичности являются независимыми предикторами летальности при ОРДС [2]. 

ОРДС все еще до конца не понят, а эффективной терапии на сегодня нет, несмотря на поражающий рост числа ОРДС, ассоциированного с коронавирусной болезнью 2019 (COVID19), и ростом исследований во время пандемии COVID-19 [3]. В 2016 году ОРДС выявлялся в 10,4% случаев от всех поступлений в отделения интенсивной терапии (ОИТ), а 23.4% пациентов требовалось проведение механической вентиляции легких [4]. Новые глобальные определения ОРДС направлены на быструю диагностику ОРДС в клинических условиях и могут быть применимы в условиях ограниченных ресурсов [5]. Раннее выявление пациентов с риском развития ОРДС предоставляет возможность применить вторичные стратегии профилактики и избежать таких факторов риска, как не-протективная механическая вентиляция, положительный баланс жидкости и трансфузия эритроцитарной массы. Своевременная идентификация может ограничить прогрессирование острого повреждения легких (acute lung injury [ALI]) и улучшить пациентские исходы за счет ограничения влияния вторичных факторов повреждения [6]. Шкала прогноза легочного повреждения (Lung Injury Prediction Score [LIPS]) была разработана в 2011 году с целью улучшить дизайн и проведение исследований, посвященных предупреждению ОРДС. Модель включает предрасполагающие состояния (сепсис, шок, пневмония, аспирация, травма, хирургия высокого риска) и модификаторы риска (ожирение, злоупотребление алкоголем, диабеты, гипоальбуминемия, ацидоз, тахипноэ, наличие оксигенотерапии), наличествующие на момент госпитализации, еще до момента развития ОРДС. Gajic et  al. [7] валидировали эту шкалу в проспективном, многоцентровом, обсервационном исследовании, показав, что модель LIPS позволяет эффективно различать пациентов с низким риском развития ОРДС от пациентов с высоким риском (AUC, 0.8) при сохранении достаточной чувствительности для скрининга (негативная прогностическая ценность NPV, 0.97). Комбинация шкалы раннего выявления со шкалой прогноза может помочь в выявлении пациентов высокого риска и, тем самым, обеспечить раннее начало стратегий предупреждения. Идентификация биомаркеров, таких как ангиопоэтин-2 (Ang-2) может обогатить шкалы клинического прогноза и помочь в раннем выявлении пациентов с высоким риском ALI (AUC 0.84). Ang-2 может сыграть роль при стратификации пациентов в будущих исследованиях ранних терапевтических или профилактических подходов в отношении ALI [8].       

Высокие исходные и на первый день уровни водорастворимого рецептора для конечных продуктов продвинутого гликирования (soluble receptor for advanced glycation endproducts [sRAGE]), маркера повреждения альвеолярных клеток I типа, независимо ассоциировались с увеличением риска ОРДС, что может помочь в идентификации пациентов, у которых с большей вероятностью разовьется ОРДС [9]. 

Необходимо пытаться выявить генетическую предрасположенность к развитию ОРДС и идентифицировать клинические и биологические маркеры в целях классификации пациентов на под-фенотипы, что с большей вероятностью ответят на терапию [10]. Исследования ассоциаций в масштабе всего генома (Genome-wide association studies [GWAS]) уже определили свыше 40 восприимчивых генов, что ассоциированы либо с развитием ОРДС, либо с исходами при ОРДС. Более того, исследования ассоциаций в масштабе всего фенома (phenome-wide association studies [Phe WAS]) и менделеевские рандомизации (mendelian randomization [MR]) становятся мощными методами с высокой надежностью в генетических открытиях [10]. Cao et al. [11] в своем обширном исследовании (mendelian randomization phenome-wide association study [MR-Phe-WAS]) сообщили о профилях индивидуальных причинных факторов, ассоциированных с развитием ОРДС. Они также провели транскриптомный анализ периферической крови и использовали преклинические эндотоксиновые модели (мыши) для валидации и выявления биомаркеров, вовлеченных в патогенез ОРДС. Также они разработали модель риска развития ОРДС с потенциальным клиническим применением. Авторы провели MR-Phe-WAS анализ с помощью общей статистики исследования общегеномного ОРДС (1250 случаев и 1583 контроль), а также 33150 признаков. Они использовали транскриптомные данные из человеческой крови и легочную ткань преклинических мышиных моделей для валидации биомаркеров, что в дальнейшем использовались для построения модели прогноза и номограммы. Авторы подвергли анализу 1736 признаков, включая 1233 РНК крови, 159 белков плазмы и 354 фенотипов (без привязки к генам), что представлены в потенциально причинной связи с развитием ОРДС и могут быть измерены с помощью платформы с дружелюбным интерфейсом, называемой CARDS (https://mulongdu.shinyapp.io/cards/). Авторам удалось валидировать 4 гена, ассоциированных с ОРДС (по сравнению с контролем): TMEM176B, SLC2A5, CDC45 и VS1G8. Авторы наблюдали, что 5 из 22 фракций иммунных клеток подвергались существенно более высокой регуляции при 160 ОРДС по сравнению со 142 в контроле (без ОРДС), включая наивные В клетки, активированный CD4+, Т-клетки памяти, регуляторные Т-клетки (Tregs), МО макрофаги и М2 макрофаги, а также корреляции с экспрессией генов. В итоге авторы построили модель риска прогноза ОРДС с использованием базовой модели (шкала APACHE III, пол, индекс массы тела, бактеремия и сепсис) как референсной. Путем добавления четырех генов и пяти иммунных клеток крови в модель удалось существенно увеличить AUC с 0.725 до 0.791 (p = 0.004). И, наконец, они построили номограмму, что послужила графическим инструментом при определении индивидуального риска развития ОРДС.   

Это превосходное исследование, выполненное Cao and co-workers, показало возможное применение структуры MR-Phe-WAS в целях идентификации генетического профиля и биомаркеров, что вовлечены в патогенез ОРДС [11]. Следующий шаг — тестирование четырех выявленных генов и пяти фракций иммунных клеток в проспективной, контролируемой когорте для определения, каким образом эта модель может функционировать при прогнозировании у кровати пациента. 

Существует явная необходимость в понимании, как предрасполагающие генетические факторы и фракции иммунных клеток активируют пути, вовлеченные в нейтрофил-опосредованное легочное повреждение, включая высвобождение активных форм кислорода, воспаление, связанное с врожденной иммунной системой, и сигнальные пути сосудистого эндотелия и эпителия, что ведут к разрушению плотных контактов и накоплению богатой протеинами жидкости при отеке в поврежденных легких.  

При том, что эта модель риска прогнозирования ОРДС очень много обещает, ее производительность может потенциально быть улучшена за счет внедрения в нее дополнительных клинических переменных в виде наличия зависимого от вазопрессоров шока и данных преклинических моделей, что включают бактериальную пневмонию, наиболее частую причину ОРДС.

Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-023-07277-4

Список литературы: 

  1. Grasselli G, Calfee CS, Camporota L, Poole D, Amato MBP, Antonelli M, Arabi YM, Baroncelli F, Beitler JR, Bellani G, Bellingan G, Blackwood B, Bos LDJ, Brochard L, Brodie D, Burns KEA, Combes A, D’Arrigo S, De Backer D, Demoule A, Einav S, Fan E, Ferguson ND, Frat JP, Gattinoni L, Guérin C, Herridge MS, Hodgson C, Hough CL, Jaber S, Jufermans NP, Karagiannidis C, Kesecioglu J, Kwizera A, Lafey JG, Mancebo J, Matthay MA, McAuley DF, Mercat A, Meyer NJ, Moss M, Munshi L, Myatra SN, Ng Gong M, Papazian L, Patel BK, Pellegrini M, Perner A, Pesenti A, Piquilloud L, Qiu H, Ranieri MV, Riviello E, Slutsky AS, Stapleton RD, Summers C, Thompson TB, Valente Barbas CS, Villar J, Ware LB, Weiss B, Zampieri FG, Azoulay E, Cecconi M (2023) European Society of Intensive Care Medicine Taskforce on ARDS ESICM guidelines on acute respiratory distress syndrome: defnition, phenotyping and respiratory support strategies. Intensive Care Med 49(7):727–759. https://doi.org/10.1007/s00134-023-07050-7 
  2. Nuckton TJ, Alonso JA, Kallet RH, Daniel BM, Pittet JF, Eisner MD, Matthay MA (2002) Pulmonary dead-space fraction as a risk factor for death in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 346(17):1281–1286. https://doi.org/10.1056/NEJMoa012835 
  3. Misset B, Piagnerelli M, Hoste E, Dardenne N, Grimaldi D, Michaux I, De Waele E, Dumoulin A, Jorens PG, van der Hauwaert E, Vallot F, Lamote S, Swinnen W, De Schryver N, Fraipont V, de Mey N, Dauby N, Layios N, Mesland JB, Meyfroidt G, Moutschen M, Compernolle V, Gothot A, Desmecht D, Taveira da Silva Pereira MI, Garigliany M, Najdovski T, Bertrand A, Donneau AF, Laterre PF (2023) Convalescent plasma for COVID-19-INDUCED ARDS in mechanically ventilated patients. N Engl J Med 389(17):1590– 1600. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2209502 
  4. Bellani G, Lafey JG, Pham T, Fan E, Brochard L, Esteban A, Gattinoni L, van Haren F, Larsson A, Mc Auley DF, Ranieri M, Rubenfeld G, Thompson BT, Wrigge H, Slutsky AS, Pesenti A, for the LUNG SAFE Investigators and the ESICM Trials Group (2016) Epidemiology, patterns of care, and mortality for patients with acute respiratory distress syndrome in intensive care units in 50 countries. JAMA 315(8):788–800. https://doi.org/10.1001/jama. 2016.0291 
  5. Matthay MA, Arabi Y, Arroliga AC, Bernard G, Bersten AD, Brochard LJ, Calfee CS, Combes A, Daniel BM, Ferguson ND, Gong MN, Gotts JE, Herridge MS, Lafey JG, Liu KD, Machado FR, Martin TR, McAuley DF, Mercat A, Moss M, Mularski RA, Pesenti A, Qiu H, Ramakrishnan N, Ranieri VM, Riviello ED, Rubin E, Slutsky AS, Thompson BT, Twagirumugabe T, Ware LB, Wick KD (2023) A new global defnition of acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. https://doi.org/10.1164/rccm.202303-0558WS
  6. De Haro C, Martin-Loeches I, Torrents E, Artigas A (2013) Acute respiratory distress syndrome: prevention and early recognition. Ann Intensive Care 3:11. https://doi.org/10.1186/2110-5820-3-11 
  7. Gajic O, Dabbagh O, Park PK, Adesanya A, Chang SY, Hou P, Anderson H, Hoth JJ, Mikkelsen ME, Gentile NT, Gong MN, Talmor D, Bajwa E, Watkins TR, Festic E, Yilmaz M, Iscimen R, Kaufman DA, Esper AM, Sadikot R, Douglas I, Sevransky J, Malinchoc M, on behalf of the U.S. Critical Illness and Injury Trials Group: Lung Injury Prevention Study Investigators (USCIITG-LIPS) (2011) Early identifcation of patients at risk of acute lung injury: evaluation of lung injury prediction score in a multicenter cohort study. Am J Respir Crit Care Med 183:462–470. https://doi.org/10.1164/ rccm.201004-0549OC 
  8. Agrawal A, Matthay MA, Kangelaris KN, Stein J, Chu JC, Imp BM, Cortez A, Abbott J, Liu KD, Calfee CS (2013) Plasma angiopoietin-2 predicts the onset of acute lung injury in critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med 1(187):736–742. https://doi.org/10.1164/rccm.201208-1460OC 
  9. Jabaudon M, Berthelin P, Pranal T, Roszyk L, Godet T, Faure JS, Chabanne R, Eisenmann N, Lautrette A, Belville C, Blondonnet R, Cayot S, Gillart T, Pascal J, Skrzypczak Y, Souweine B, Blanchon L, Sapin V, Pereira B, Constantin JM (2018) Receptor for advanced glycation end-products and ARDS prediction: a multicenter observational study. Sci Rep 8:2603. https://doi. org/10.1038/s41598-018-20994-x 
  10. Suarez-Pajes E, Tosco-Herrera E, Ramirez-Falcon M, Gonzalez-Barbuzano S, Heranndez-Beeftinik T, Guilen-Guio B, Villar J, Flores C (2023) Genetic determinants of the acute respiratory distress syndrome. J Clin Med 12(11):3713. https://doi.org/10.3390/jcm12112713
  11. Cao S, Li H, Xin J, Jin Z, Zhang Z, Li J, Zhu Y, Su L, Huang P, Jiang L, Du M, Christiani DC (2023) Identifcation of genetic profle and biomarkers involved in acute respiratory distress syndrome. Intensive Care M
биомаркеры ОРДС генетика острый респираторный дистресс синдром фенотипы ОРДС