Поврежденный митохондриальный метаболизм при критических заболевания: как заполнить пробел между пре-клиническими знаниями и клиническим применением (Intensive Care Med июль 2026)

Posted on by admin

Митохондриальная дисфункция у критически больных пациентов 

Невозможность митохондрии обеспечить продукцию АТФ, соответствующую клеточным метаболическим потребностям, может быть причиной как обратимого снижения клеточной функциональности, так и клеточной смерти. Генерация повреждающих активных форм кислорода (АФК) и высвобождение митохондриальных молекул в цитозоль и далее также может приводить к клеточному ремоделированию, дисфункции или клеточной смерти. Характер, тяжесть и продолжительность повреждения оказывают влияние на интенсивность и последствия митохондриальной дисфункции на клеточную функциональность. За пределами прямой токсичности, основными повреждениями, что приводят к митохондриальной дисфункции, являются воспаление, ишемия-реперфузия и гипергликемия [2, 3]. И здесь примерами служат сепсис, кардиальный арест и травма.

Множество исследований у критически больных пациентов показывают значимые нарушения митохондриального метаболизма и связанных с этим клеточных путей во многих тканях. Принимая во внимание результаты экспериментальных исследований, мы беремся утверждать, что митохондриальные трансформации являются критическими драйверами развития и сохранения органной дисфункции. Возможно, эти изменения можно рассматривать как адаптивные, но почему и когда адаптация трансформируется в дезадаптацию и смерть у части пациентов, или медленно восстанавливающуюся функцию у выживших, остается вне понимания [4].

Целевые митохондриальные вмешательства 

Несколько прямых терапевтических стратегий ограничивают митохондриальное повреждение при определенных состояниях, таких как оксигенотерапия при отравлении угарным газом [5], восстановление кровотока после ишемических повреждений и гликемический контроль для коррекции стрессовой гипергликемии [6]. Все они имеют ограничения и, в некоторых случаях, несут в себе побочные эффекты, к примеру избыточная продукция АФК, как следствие ре-перфузии [3]. Необходимо много большее количество целевых митохондриальных подходов для противодействия воспалительным процессам и ре-перфузионному повреждению, которые относятся к основным патофизиологическим процессам, наблюдаемым при критических заболеваниях. Также необходимы дополнительные вмешательства для активации процессов восстановления функции митохондрий, как-то митофагия и биогенез, что ускорит восстановление клеточной функциональности. Такие стратегии оказались эффективными в улучшении митохондриальной дисфункции, органной функции и выживаемости в пре-клинических моделях, но проблема здесь в том, каким образом транслировать эти результаты в клиническую практику. Разработка новых лекарственных препаратов занимает очень много времени и требует значительных расходов, поэтому перенацеливание уже существующих лекарственных средств может стать решением этой проблемы. К примеру, антидиабетический агент метформин показывает множество положительных эффектов на митохондрии [7] и уже подвергается изучению у пациентов с сепсис-ассоциированным острым почечным повреждением [8].        

С другой стороны, каждое целевое митохондриальное вмешательство несет в себе трансляционные проблемы, от выбора пациентов до временных рамок и продолжительности терапии, фармакокинетики и подтверждение вовлечения митохондриальных мишеней. Несмотря на убедительную биологическую правдоподобность, сохраняется глубокий пробел между пре-клиническими знаниями и клиническим применением. Соотношение пре-клинических к клиническим исследованиям в этой области составляет 2.4:1, подчеркивая дисбаланс между механистическими исследованиями и клинической валидацией. Среди множества механистических исследований и исследований на моделях заболевания целевые митохондриальные вмешательства последовательно снижают окислительный стресс, воспаление, клеточную смерть и органную дисфункцию. С другой стороны, клинические данные остаются скудными, гетерогенными и часто непоследовательными. Такое противоречие отражает ограниченную значимость большинства пре-клинических моделей для человека и почти полное отсутствие механистических исследований на людях [9]. 

Данный трансляционный пробел еще больше расширяется по причине методологических ограничений существующих рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Среди целевых митохондриальных вмешательств, подвергнутых изучению у критически больных пациентов, большинство не показали клинической пользы. В то время как предложенные методы лечения могут просто не показывать эффективности в улучшении или в предотвращении митохондриальной дисфункции у пациентов отделения интенсивной терапии (ОИТ), большинство исследований, выполненных на сегодня, не включили конечные митохондриальные точки. Это оставляет критические вопросы без ответа. Действительно ли включенные в исследование пациенты изначально имели митохондриальную дисфункцию? Действительно ли терапия достигла митохондриальных целей? Насколько преобладали нежелательные эффекты? 

Целевые митохондриальные конечные точки 

Наведение мостов над имеющимися пробелами может потребовать механистических клинических исследований, интегрирующих митохондриальные биомаркеры и стратификацию пациентов на основании поддающихся лечению митохондриальных суб-фенотипов (эндотипов). Такой подход сможет определить, действительно ли вмешательство реально модулирует митохондриальную функцию и, с очень большой надеждой, наконец-то десятилетия преклинических исследований принесут значимую клиническую пользу.  

Мы выполнили систематический литературный обзор, выявляя in vivo и ex vivo тесты, что могут применяться для изучения митохондриальной функции у критически больных пациентов. Прямые и быстрые оценки (в течение часов) 

ex vivo митохондриальной метаболической функциональности, к примеру измерение потребления кислорода митохондриями (mtVO2), как в сопряжении с продукцией АТФ, так и без такого сопряжения, с помощью респирометрии высокого разрешения или с помощью изучения комплексной активности электронной транспортной цепи ( electron transport chain [ETC]) с помощью спектрофотометрии, служат как референсные конечные точки, поскольку они достоверно изучают максимальную митохондриальную емкость. На сегодня имеется только восемь исследований пациентов ОИТ, включая шесть РКИ, что применили изучение митохондрий для оценки эффективности целевых вмешательств [5, 6, 10–15], их которых только три исследования использовали референсные методы для оценки митохондриального метаболизма [5, 6, 14]. Но и здесь имеются существенные логистические проблемы. Определение энзиматической активности комплексов ETС остается основным референсным методом [5, 6, 14], но результаты могут не отражать комплексы in vivo. Максимальная энзиматическая активность очень редко (если требуется) требуется при измерениях in vivo, а митохондриальная дисфункция, выявленная в одной ткани, совсем не обязательно представлена в других тканях. Измерения  mtVO2 требуют свежих тканей и специального оборудования, что ограничивает его использование в крупномасштабных или дистанционных исследованиях. Другие ex vivo анализы клеточных митохондрий или характеристик тканей, к примеру, содержание митохондрий и ультраструктура, митохондриальный биогенез или аутофагия, окислительный стресс и метаболомный/транскриптомный профили, представляют ценную дополнительную информацию за пределами метаболизма митохондрий. Мониторинг in vivo парциального давления кислорода в тканях или митохондриях все еще требует формальной валидации, но такие прикроватные тесты могут реально помочь в ранней идентификации митохондриальной дисфункции у пациентов ОИТ.   

Направление дальнейших действий 

Для подтверждения причинной связи между митохондриальной дисфункцией и критическим заболеванием необходимы хорошо спланированные исследования, что подвергнут изучению направленные на митохондрию вмешательства с использованием валидных и измеримых митохондриальных конечных точек, а также подтвердят клиническую пользу модуляции функции митохондрий у пациентов. Появляющиеся в последнее время in vivo анализы митохондриальных конечных точек могут сделать более эффективным выбор пациентов и последовательный мониторинг с последующей валидацией этих конечных точек в качестве точных маркеров. Разработка формального руководства для оценки митохондриальной функции у критически больных пациентов может решить проблему имеющихся на сегодня пробелов между пре-клиническими знаниями и клиническими исследованиями.   

References 

  1. Glover HL, Schreiner A, Dewson G, Tait SWG (2024) Mitochondria and cell death. Nat Cell Biol 26(9):1434–1446. https:// doi. org/ 10. 1038/ s41556- 024- 01429-4 
  2. Supinski GS, Schroder EA, Callahan LA (2020) Mitochondria and critical ill- ness. Chest 157(2):310–322. https:// doi. org/ 10. 1016/j. chest. 2019. 08. 2182 
  3. Alotaibi K, Arulkumaran N, Dyson A, Singer M (2025) Therapeutic strate- gies to ameliorate mitochondrial oxidative stress in ischaemia-reperfu- sion injury: a narrative review. Clin Sci (Lond) 139(3):259–280. https:// doi. org/ 10. 1042/ CS202 42074 
  4. Mongardon N, Dyson A, Singer M (2009) Is MOF an outcome param- eter or a transient, adaptive state in critical illness? Curr Opin Crit Care 15(5):431–436. https:// doi. org/ 10. 1097/ MCC. 0b013 e3283 307a3b 
  5. Garrabou G, Inoriza JM, Morén C, Oliu G, Miró Ò, Martí MJ et al (2011) Mitochondrial injury in human acute carbon monoxide poisoning: the effect of oxygen treatment. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Eco- toxicol Rev 29(1):32–51. https:// doi. org/ 10. 1080/ 10590 501. 2011. 551316 
  6. Vanhorebeek I, De Vos R, Mesotten D, Wouters PJ, De Wolf-Peeters C, Van den Berghe G. Protection of hepatocyte mitochondrial ultrastructure and function by strict blood glucose control with insulin in critically ill patients. Lancet 2005;365 53–59. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140- 6736(04) 17665-4. 
  7. Feng J, Wang X, Ye X, Ares I, Lopez-Torres B, Martínez M et al (2022) Mito- chondria as an important target of metformin: the mechanism of action, toxic and side effects, and new therapeutic applications. Pharmacol Res 177:106114. https:// doi. org/ 10. 1016/j. phrs. 2022. 106114 
  8. Saraiva IE, Hamahata N, Huang DT, Kane-Gill SL, Rivosecchi RM, Shiva S et al (2024) Metformin for sepsis-associated AKI: a protocol for the Randomized Clinical Trial of the Safety and FeasibiLity of Metformin as a Treatment for sepsis-associated AKI (LiMiT AKI). BMJ Open 14(4):e081120. https:// doi. org/ 10. 1136/ bmjop en- 2023- 081120 
  9. Pierre A, Favory R, Lancel S, Preau S (2025) Can patient-derived in vitro models improve clinical translation in critical care research when used before animal studies? Intensive Care Med Exp 13(1):102. https:// doi. org/ 10. 1186/ s40635- 025- 00814-z 
  10. Vanhorebeek I, Gunst J, Derde S, Derese I, Boussemaere M, Güiza F et al (2011) Insufficient activation of autophagy allows cellular damage to accumulate in critically ill patients. J Clin Endocrinol Metab 96(4):E633- 645. https:// doi. org/ 10. 1210/ jc. 2010- 2563 
  11. Vanhorebeek I, Gunst J, Derde S, Derese I, Boussemaere M, D’Hoore A et al (2012) Mitochondrial fusion, fission, and biogenesis in prolonged critically ill patients. J Clin Endocrinol Metab 97(1):E59-64. https:// doi. org/ 10. 1210/ jc. 2011- 1760 
  12. Hermans G, Casaer MP, Clerckx B, Güiza F, Vanhullebusch T, Derde S et al (2013) Effect of tolerating macronutrient deficit on the development of intensive-care unit acquired weakness: a subanalysis of the EPaNIC trial. Lancet Respir Med 1(8):621–629. https:// doi. org/ 10. 1016/ S2213- 2600(13) 70183-8 
  13. Uzun Ayar C, Güiza F, Derese I, Pauwels L, Vander Perre S, Pintelon I et al (2025) Altered muscle transcriptome as molecular basis of long-term muscle weakness in survivors from critical illness. Intensive Care Med 51(6):1062–1077. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 025- 07949-3 
  14. Torraco A, Carrozzo R, Piemonte F, Pastore A, Tozzi G, Verrigni D et al (2014) Effects of levosimendan on mitochondrial function in patients with septic shock: a randomized trial. Biochimie 102:166–173. https:// doi. org/ 10. 1016/j. biochi. 2014. 03. 006 
  15. Spencer E, Rosengrave P, Williman J, Shaw G, Carr AC (2022) Circulat- ing protein carbonyls are specifically elevated in critically ill patients with pneumonia relative to other sources of sepsis. Free Radic Biol Med 179:208–212. https:// doi. org/ 10. 1016/j. freer adbio med. 2021. 11. 029

Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-026-08424-3

Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!

Buy Me a Coffee
критически больные пациенты митохондриальная дисфункция