Потеря скелетной мускулатуры является характерной особенностью критического заболевания и начинается в течение нескольких дней после поступления в отделение интенсивной терапии (ОИТ) со средней скоростью 2% в день, внося вклад с ОИТ-приобретенную слабость (ICU-acquired weakness [ICU-AW]), поражающую 40-50% пациентов на механической вентиляции [2]. ICU-AW является многофакторным синдромом, что развивается путем сочетания мышечной атрофии и качественной нейромышечной дисфункции в связи с миопатическими и нейрогенными процессами. Восстановление мышечной массы не обязательно сопровождается восстановлением функции, при этом клинически значимая слабость может сохраняться очень долгое время после перевода из ОИТ [3, 4].
В этом обзоре анализу подвергнуто, каким образом критическое заболевание изменяет белковый обмен в скелетной мускулатуре и системный метаболизм во все фазы заболевания, а также, каким образом эти механизмы транслируются, — часто неполностью, — на кратко- и долгосрочные нейромышечные исходы.
Механизмы катаболизма скелетной мускулатуры
Физиологический обзор
У здоровых людей мышечная масса поддерживается балансом между синтезом белка в мышцах (muscle protein synthesis [MPS]) и его распадом (МРВ). Критическое заболевания разрушает этот баланс. Во время острой фазы воспаление, эндокринный стресс, адаптация метаболизма и иммобилизация запускают гиперкатаболизм с возрастанием МРВ и резким снижением MPS-ответа на белковое питание (анаболическая резистенция). Доминирующая причина катаболизма скелетной мускулатуры все еще не определена, но раннее воспаление и гипоксия могут инициировать митохондриальную дисфункцию с последующим окислительным стрессом и активацией аутофагии.
В начале восстановления катаболические сигналы снижаются, но полное восстановление скелетной мускулатуры, вероятно, ограничено такими биологическими факторами, как митохондриальная дисфункция, гормональная супрессия, снижение способности к регенерации и поведенческими факторами, как-то потребление белка и физическая активность.
По истечении нескольких месяцев мышечная масса может частично восстановиться, но, с другой стороны, многие выжившие показывают персистирующую био-энергетическую дисфункцию и нарушения производительности мышц, несмотря на явное восстановления мышечной массы [4, 5]. В то время как одни исследования предполагают, что причиной устойчивого катаболизма являются эндокринные нарушения и митохондриальная дисфункция [6, 7], долгосрочные линейные наблюдения выявили, что ранняя протеолитическая активация может нормализоваться, при этом долгосрочная слабость может быть связана с нарушениями регенерации и снижением содержания сателлитных клеток [3].
Сигнальные пути анаболизма и катаболизма
MPS регулируется в основном путем AKT–mTOR, который при критических заболеваниях парадоксальным образом показывает повышение регуляции [8]. Инсулинорезистентность, сниженная регуляция сигнального пути IGF-1 и анаболическая резистенция, вероятно, ограничивают анаболическую регуляцию, активируя FOXO-опосредованную транскрипцию атрогенов, таких как MuRF1 и Atrogin-1 [9].
МРВ регулируется системой убиквитин-протеасома (the ubiquitin–proteasome system [UPS]) и системой аутофагия-лизосома. Активация UPS последовательно наблюдается при критических заболеваниях [10], в то время как регуляция аутофагии нарушена, что все вместе определяет мышечную дисфункцию [7, 11]. Перегрузка кальцием еще больше активирует калпаины и каспаза-3, фрагментируя сократительные белки и усиливая протеолиз.
Митохондриальные и воспалительные факторы
Митохондриальная дисфункция, что характеризуется нарушениями в респираторной цепи, дисбалансом между синтезом и расщеплением (fusion–fission imbalance), неполноценным окислением жиров и избытком активных форм кислорода, последовательно определяется в скелетной мускулатуре при критических заболеваниях [5]. Как результат, биологическая недостаточность может активировать АМР-активируемую протеин-киназу (АМРК), подавлять сигнальные пути mTOR и ускорять FOXO-опосредованный протеолиз, ограничивая анаболические ответы при адекватной доступности субстратов.
Внутримышечное воспаление подавляет MPS, активирует протеолиз и разрушает сопряжение между возбуждением и сокращением. Эндотелиальная активация, потеря гликокаликса и микроциркуляторная дисфункция приводят к нарушениям в доставке кислорода и его утилизации, внося вклад с цитопатическую гипоксию и еще больше ограничивая митохондриальную кислородную емкость [11].
Метаболические модуляторы и исходная уязвимость
Аминокислоты перенаправляются на глюконеогенез, синтез белков острой фазы и иммунные ответы, что является адаптивным, но истощающим мышцы ответом, и это сохраняется даже несмотря на нутриционную поддержку. Тяжелая анаболическая резистенция и ригидность метаболизма еще больше ограничивают утилизацию субстратов. Исходные фенотипы, включая более старший возраст, женский пол и низкую исходную мышечную массу, несут ассоциацию с более выраженными анаболической резистенцией и потерей мышц. Эндокринные нарушения, такие как инсулинорезистентность, избыток кортизола, супрессия GH/IGF-1 и осей щитовидной железы, а также сниженные уровни половых гормонов и повышение миостатин/активин-А, подавляют сигнальные пути анаболизма и регенерацию [5, 11]. Глубокая седация, нейромышечная блокада и иммобилизация еще больше снижают механическую нагрузку и нейроактивацию.
Оценка катаболизма
Доступные методы оценивают различные аспекты катаболизма, но различаются по применимости. Технологии стабильных изотопов предоставляют прямую оценку белкового обмена, но является инвазивным методом, доступным только для исследований. Биохимические маркеры (к примеру, баланс азота, соотношение мочевины к креатинину) предлагают косвенные и неспецифические оценки. Методы лучевой диагностики количественно определяют мышечную массу, но не обмен белка, и очень чувствительны к движению воды и накоплению жира. Следовательно, катаболизм доступен скринингу, но его невозможно точно и количественно определить в рутинной практике ОИТ.
Функциональные последствия
Краткосрочные
Ранняя дисфункция проявляется как общая слабость, нарушения мобильности, трудности с отлучением от механической вентиляции и длительное пребывание в ОИТ [2].
Долгосрочные
Персистирующая слабость скорее всего отражает остаточную атрофию, сочетающуюся с мышечной дисфункцией, а не продолжающийся протеолиз [2, 12]. Истощение сателлитных клеток, нарушенная регенерация, фиброз, эндокринные нарушения и митохондриальная дисфункция снижают качество мышечной ткани [11, 13]. У многих выживших после 3-6 месяцев наблюдается упадок сил, снижение переносимости физической нагрузки и низкое качество жизни [14]. Восстановление только лишь мышечной массы не является достоверным признаком восстановления функции, что подчеркивает потребность в изучении функциональных исходов, а не только размера мышц.
Трудности в модифицировании потери скелетной мускулатуры
Высокое потребление белка не улучшает результаты и может принести вред, когда начинается слишком рано, что, вероятно, связано с супрессией аутофагии и перегрузкой метаболизма во время острой фазы катаболизма. Выраженная анаболическая резистенция ограничивает эффективность экзогенных аминокислот, показывая, что ранний катаболизм отражает фаза-зависимое метаболическое состояние, а не простой нутриционный дефицит [5].
Соответственно, не все задействованные механизмы должны стать целями для лечения. Несмотря на то, что пути воспаления вместе с митохондриальными и протеостатическими путями вносят вклад в развитие ICU-AW, современные фактические данные не поддерживают рутинную фармакологическую супрессию катаболизма или стимуляцию анаболизма [5]. Агенты, нацеленные на β₂-адренергические сигнальные пути, на андрогены, пути миостатин/активин-1, GH/IGF-1 и митохондриальный метаболизм, показали в экспериментах определенные перспективы, но без последовательной клинической эффективности. Стратегии, целью которой служит биоэнергетическая недостаточность (к примеру, модуляция PGC-1α, улучшение митофагии, антиоксиданты), на сегодня не имеют доказательств пользы [11, 15].
Следовательно, особое значение приобретает селекция пациентов. ICU-AW охватывает гетерогенные фенотипы, от кратковременной атрофии до персистирующей нейромышечной дисфункции и хронического критического заболевания. Единообразная эскалация нутриционной или анаболической терапии может скрыть гетерогенность ответа на лечение и принести вред уязвимой подгруппе, при этом пациенты, входящие в фазу восстановления, могут наилучшим образом ответить на подобную терапию.
Не менее важны временные рамки. Во время острой фазы вмешательства могут смягчить, но не предотвратить потерю мышц, и здесь приоритетом является избежание неблагоприятных ятрогенных воздействий. Ранняя мобилизация и нейромышечная электростимуляция могут снизить ICU-AW и длительность пребывания в ОИТ, но очень ранняя или высоко-интенсивная мобилизация показывают очень малую пользу, повышая риски. При прогрессировании фазы восстановления улучшаются возможности к регенерации, что поддерживает применение пост-ОИТ реабилитации и стратегий, в которых сочетаются питание и физическая нагрузка [3].
Выводы
Критическое заболевание индуцирует метаболический ответ в виде синтеза белков острой фазы в ущерб сохранению скелетной мускулатуры. Анаболическая резистенция и ускоренный протеолиз приводят к тяжелой потере мышц и долгосрочной инвалидизации. Приоритетами здесь являются прикроватные инструменты для мониторинга митохондриальной дисфункции, биомаркеры перехода от катаболизма к анаболизму, безопасные стратегии для укорочения катаболической фазы, вмешательства, что улучшают функцию мышц, а не только увеличивают мышечную массу, и включение исходных фенотипов и эндотипов в персонализированные метаболические и реабилитационные стратегии.
References
- Fazzini B, Märkl T, Costas C et al (2023) The rate and assessment of muscle wasting during critical illness: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 27:2. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 022- 04253-0
- Vanhorebeek I, Latronico N, Van den Berghe G (2020) ICU-acquired weakness. Intensive Care Med 46:637–653. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 020- 05944-4
- Dos Santos C, Hussain SNA, Mathur S et al (2016) Mechanisms of chronic muscle wasting and dysfunction after an intensive care unit stay. a pilot study. Am J Respir Crit Care Med 194:821–830. https:// doi. org/ 10. 1164/ rccm. 201512- 2344OC
- UzunAyar C, Güiza F, Derese I et al (2025) Altered muscle transcriptome as molecular basis of long-term muscle weakness in survivors from criti- cal illness. Intensive Care Med 51:1062–1077. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 025- 07949-3
- Mottale R, Dupuis C, Szklarzewska S, Preiser J-C (2025) The metabolic response to stress in critical illness: updated review on the pathophysi- ological mechanisms, consequences, and therapeutic implications. Ann Intensive Care 15:174. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13613- 025- 01588-z
- Chapple LS, Kouw IWK, Summers MJ et al (2022) Muscle protein synthesis after protein administration in critical illness. Am J Respir Crit Care Med 206:740–749. https:// doi. org/ 10. 1164/ rccm. 202112- 2780OC
- Chen J, Huang M (2024) Intensive care unit-acquired weakness: recent insights. J Intensive Med 4:73–80. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jointm. 2023. 07. 002
- Jespersen JG, Nedergaard A, Reitelseder S et al (2011) Activated protein synthesis and suppressed protein breakdown signaling in skeletal muscle of critically ill patients. PLoS ONE 6:e18090. https:// doi. org/ 10. 1371/ journ al. pone. 00180 90
- Chapela SP, Simancas-Racines D, Montalvan M et al (2023) Signals for muscular protein turnover and insulin resistance in critically ill patients: a narrative review. Nutrients. https:// doi. org/ 10. 3390/ nu150 51071
- Klaude M, Fredriksson K, Tjäder I et al (2007) Proteasome proteolytic activ- ity in skeletal muscle is increased in patients with sepsis. Clin Sci (Lond) 112:499–506. https:// doi. org/ 10. 1042/ CS200 60265
- Kanova M, Kohout P (2022) Molecular mechanisms underlying intensive care unit-acquired weakness and sarcopenia. Int J Mol Sci. https:// doi. org/ 10. 3390/ ijms2 31583 96
- Schefold JC, Wollersheim T, Grunow JJ et al (2020) Muscular weakness and muscle wasting in the critically ill. J Cachexia Sarcopenia Muscle 11:1399–1412. https:// doi. org/ 10. 1002/ jcsm. 12620
- Pierre A, Favory R, Bourel C et al (2025) Muscle weakness after critical illness: unravelling biological mechanisms and clinical hurdles. Crit Care 29:248. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 025- 05462-z
- Herridge MS, Azoulay É (2023) Outcomes after critical illness. N Engl J Med 388:913–924. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMr a2104 669
- Bear DE, Rooyackers O (2022) HMB and leucine supplementation during critical illness and recovery. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 25:88–92. https:// doi. org/ 10. 1097/ MCO. 00000 00000 000809
Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-026-08359-9
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
