Гиперкальцемия (Hypercalcemia [HCM]) определяется, когда уровень кальция в сыворотке превышает 2.6 ммоль/л (10.5 мг/дл), примерно 40% которого составляет биологически активный ионизированный кальций. На сегодня не имеется универсального и согласованного порогового значения для тяжелой гиперкальцемии, но его значения, превышающие 3.5 ммоль/л (14 мг/дл), в общем и целом, рассматриваются как критические [1]. Общий кальций сыворотки может вводить клиницистов в заблуждение у пациентов с гипоальбуминемией, поскольку формулы для коррекции могут переоценивать ионизированный кальций. Следовательно, прямое измерение ионизированного кальция становится предпочтительным для приобретения уверенности с точных оценках и во избежание ненужной терапии. Быстрое повышение уровней кальция может говорить о угрожающих жизни осложнениях, что часто требует интенсивной терапии. Эпидемиологические данные в отношении гиперкальцемии в отделении интенсивной терапии (ОИТ) остаются ограниченными, а многоцентровое ретроспективное исследование сообщило, что тяжелая гиперкальцемия случается у почти 2% критически больных пациентов [2, 3]. Ионизированный кальций > 1.4 ммоль/л также показал ассоциацию с возрастанием летальности в ОИТ [2].
Физиологическая регуляция кальция
В среднем, 99% кальция в организме хранится в костях и только небольшая его фракция доступна обмену и содержится во внеклеточном компартменте. Поддержание сывороточного кальция в узком диапазоне необходимо, поскольку кальций играет роль мессенджера во множестве физиологических процессах, включая нейромышечную передачу, сократимость мышечной ткани, коагуляцию, секрецию гормонов и клеточную адгезию.
Абсорбция кальция в основном происходит в тонком кишечнике посредством двух взаимодополняющих путей: пассивный парацеллюлярный путь за счет электрохимических градиентов и активный трансцеллюлярный путь, вовлекающий в себя апикальные кальциевые каналы и внутриклеточные связывающие белки [4]. Попав в циркуляцию, кальций свободно фильтруется в почечных клубочках, а более 95% кальция подвергается реабсорбции в нефронах с помощью парацеллюлярных и трансцеллюлярных механизмов. Восходящая ветвь петли Генле в основном полагается на парацеллюлярный транспорт, тогда как в дистальном извитом канальце используется трансцеллюлярный транспорт [4].
Гомеостаз кальция строго регулируется множеством гормонов, которые координируют баланс кальция в скелете, почках и кишечнике [4] (Рис. 1). Чувствительный к кальцию рецептор (the calcium-sensing receptor [CaSR]) высоко экспрессирован в паратиреоидных клетках и почках, выявляя небольшие изменения в циркулирующем ионизированном кальции. При снижении уровня сывороточного кальция низкая активация CaSR стимулирует секрецию паратиреоидного гормона (parathyroid hormone [PTH]) и наоборот, повышение уровня кальция подавляет высвобождение РТН [5].
РТН повышает сывороточный кальций путем содействия его резорбции остеокластами, повышения реабсорбции кальция в восходящей петле Генле и дистальных извитых канальцах и стимуляции конверсии 25-гидроскивитамин D в его активную форму, кальцитриол (1.25-дигидроксивитамин D3), в проксимальных канальцах.
Кальцитриол делает более эффективной абсорбцию кальция в кишечнике и содействует дистальной реабсорбции кальция. Фактор роста 23 фибробластов (fibroblast growth factor 23 [FGF23]), секретируемый остеоцитами и остеобластами, подавляет активность 1α-гидроксилазы, снижая тем самым синтез кальцитриола.
У пациентов ОИТ эта физиологическая регуляция может быть разрушена. Фактически, критические заболевания несут в себе ассоциацию с дисфункцией оси «витамин D-РТН-кальций» [6]. Ацидоз может приводить к возрастанию фракции ионизированного кальция. Наконец, ОИТ-специфические факторы, такие как длительная иммобилизация, почечно-заместительная терапия (ПЗТ), парентеральное питание и массивные трансфузии могут нарушать баланс кальция.
Этиология и механизмы гиперкальцемии (Рис. 1)
В ОИТ злокачественные образования ответственны за почти 66% случаев гиперкальцемии, далее следуют гиперпаратиреоидизм и интоксикация витамином D, что часто сопровождается добавочным приемом кальция [3]. Также имеются сообщения от связи гиперкальцемии с длительной иммобилизацией [7].
Обследование на гиперкальцемию начинается с измерения уровня РТН:
- Если значения РТН повышены или нормальные, соотношение клиренса кальция к креатинину может помочь в различении первичного гиперпаратиреоидизма от наследственной (семейной) гипокальциурической гиперкальцемии, в то время как хроническая болезнь почек может предполагать наличие третичного гиперпаратиреоидизма. Первичный гиперпаратиреоидизм, обычно вызываемый доброкачественной аденомой, приводит к автономной секреции РТН. Избыточные уровни РТН стимулируют в костях остеокластическую резорбцию и превращение кальцидиола в кальцитриол с возрастанием абсорбции кальция в кишечнике. Несмотря на повышение скорости гломерулярной фильтрации кальция, РТН ускоряет реабсорбцию кальция в дистальных канальцах, что и приводит к росту уровня кальция в сыворотке;
- Если РТН супрессирован, то проводят следующие тесты: на 25(OH)D и 1–25(OH)D в целях выявления интоксикации витамином D или грануломатозного заболевания, а также на белок, связанный с паратиреоидным гормоном (parathyroid hormone-related protein [PTHrP]) для диагностики паранеопластического синдрома;
- Если результаты всех вышеуказанных тестов находятся в норме, необходимо рассмотреть такие состояния как миелома, метастазы в кости, лимфома, иммобилизация или использование тиазида.
В ОИТ тяжелая гиперкальцемия часто ассоциирована со злокачественными новообразованиями, включая солидный тумор и гематологию. Множественная миелома является наиболее частой причиной тяжелой гиперкальцемии, далее следуют злокачественные новообразования легких и почек. Гиперкальцемия у пациентов со злокачественными новообразованиями является маркером неблагоприятного исхода [8]. Гиперкальцемия, связанная со злокачественными новообразованиями, как правило, не связана с РТН, но может быть следствием паранеопластической продукции PTHrP, который имитирует РТН с избыточным высвобождением кальция по причине его резорбции из костей или за счет продукции витамина D макрофагами.
Клинические последствия
Клиническая выраженность гиперкальцемии зависит как от величины, так и от скорости нарастания уровней кальция. Увеличенные уровни ионизированного кальция приводят к нарушениям мембранного потенциала, что снижает возможности клеток в деполяризации и частично объясняет неврологические, кардиальные и желудочно-кишечные симптомы тяжелой гиперкальцемии. Быстрое прогрессирование гиперкальцемии, что типично для злокачественных новообразований, сопровождается очень явными симптомами, в то время как медленный рост и умеренно повышенные значения кальция, что часто связано с первичным гиперпаратиреоидизмом, часто протекают асимптоматично. В исследовании пациентов ОИТ, проведенном Mousseaux et al., острое почечное повреждение (ОПП) наблюдалось у 82% пациентов, сердечно-сосудистые осложнения у 56% пациентов, неврологические осложнения у 39%, а осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались у 38% пациентов [3]:
— Почки: полиурия, дегидратация, ОПП. Гиперкальцемия развивалась, когда поступление кальция в циркуляцию превышало его депонирование в костях и экскрецию почками. Быстрое возрастание кальция может снижать гломерулярную фильтрацию за счет афферентной артериальной вазоконстрикции с развитием нефрогенного несахарного диабета за счет снижения регуляции аквапориновых каналов и изменения осмотического градиента в медуллярном слое почек. Водное истощение еще больше нарушает клиренс кальция, что приводит к запуску само-поддерживающегося цикла. Отложения кальция в канальцах почек могут вносить свой вклад в развитие ОПП.
Сердечно-сосудистая система: гипертензия, аритмия, изменения сегмента ST. При гиперкальцемии одним из основных показаний для перевода в ОИТ является риск развития кардиальной аритмии и Бругада-подобные паттерны на электрокардиограмме. С другой стороны, тяжелые расстройства кардиального ритма с большей вероятностью случаются на фоне метаболических нарушений, таких как гипокалиемия, и очень редко наблюдаются при изолированной гиперкальциемии [3];
Желудочно-кишечный тракт: тошнота, боли в животе, панкреатит;
Центральная нервная система: делирий, судороги, кома.
Лечение
Лечение тяжелой гиперкальциемии в ОИТ в большей степени направлено на внутривенную гидратацию и введение бифосфонатов. Гидратация изотоническим солевым раствором нацелена на восстановление перфузии почек и поддержание экскреции кальция (болюс от 1 л до 2 л, далее от 200 мл до 500 мл в час для обеспечения темпа диуреза в пределах 100-150 мл/час) [9]. Внутривенные бифосфонаты, такие как золедроновая кислота, ингибируют остеокласт-опосредованную костную резорбцию. В случае кальцитриол-опосредованной гиперкальцемии, к примеру при лимфоме или грануломатозном заболевании, кортикостероиды могут снизить абсорбцию кальция в кишечнике и подавить активность 1α-гидроксилазы. ПЗТ может потребоваться пациентам с тяжелой и рефрактерной гиперкальцемией или в контексте тяжелого ОПП и/или анурии. Интермиттирующая ПЗТ характеризуется частыми рецидивами гиперкальцемии после лечения. Альтернативой здесь служит продолженная ПЗТ с региональной цитратной антикоагуляцией без введения кальция, что может быть более эффективным подходом [10]. Другие методы лечения, такие как подавление кальцитонином костной резорбции с увеличением экскреции кальция с мочой, в ОИТ применяются редко. При этом эффективность этого подхода остается противоречивой без явно подтвержденной пользы [11]. Данные в отношении деносумаба при лечении острой гиперкальцемии очень ограничены, но это человеческое моноклональное антитело, что нацелено на активатор рецептора лиганда ядерного фактора-κB (nuclear factor-ligand [RANKL]), может оказаться полезным в предотвращении эпизодов гиперкальцемии и у пациентов, не отвечающих на терапию бифосфонатами [9].
Таким образом, гиперкальцемия в ОИТ представляет собой комплексное разрушение гомеостаза кальция с потенциальными системными последствиями. Ключевые механизмы здесь — повышенная костная резорбция, нарушения экскреции кальция почками и повышенная абсорбция в кишечнике. Выявление этих путей является очень важным для своевременной диагностики гиперкальцемии, стратификации риска и эффективного менеджмента в ОИТ.
References
- Walker MD, Shane E (2022) Hypercalcemia: A Review. JAMA 328:1624. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2022. 18331
- Egi M, Kim I, Nichol A et al (2011) Ionized calcium concentration and outcome in critical illness. Critical Care Med 39:314–321. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCM. 0b013 e3181 ffe23e
- Mousseaux C, Dupont A, Rafat C et al (2019) Epidemiology, clinical fea- tures, and management of severe hypercalcemia in critically ill patients. Ann Intensive Care 9:133. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13613- 019- 0606-8
- Deluque AL, Dimke H, Alexander RT (2025) Biology of calcium homeosta- sis regulation in intestine and kidney. Nephrol Dial Transpl 40:435–445. https:// doi. org/ 10. 1093/ ndt/ gfae2 04
- Himmerkus N, Quintanova C, Bhullar H et al (2025) Calcium-Sensing Receptor in the Thick Ascending Limb and Renal Response to Hypercal- cemia. JASN 36:1028–1039. https:// doi. org/ 10. 1681/ ASN. 00000 00612
- Nair P, Lee P, Reynolds C et al (2013) Significant perturbation of vitamin D-parathyroid-calcium axis and adverse clinical outcomes in critically ill patients. Intensive Care Med 39:267–274. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 012- 2713-y
- Aljeaidi MS, Palmer R, Anstey MH (2023) Hypercalcaemia of Immobility in critically Ill patients: case series. Cureus. https:// doi. org/ 10. 7759/ cureus. 43070
- Guise TA, Wysolmerski JJ (2022) Cancer-associated hypercalcemia. N Engl J Med 386:1443–1451. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMc p2113 128
- El-Hajj Fuleihan G, Clines GA, Hu MI et al (2023) Treatment of hypercal- cemia of malignancy in adults: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 108:507–528. https:// doi. org/ 10. 1210/ clinem/ dgac6 21
- Hendriks RMF, van Noord C, Looije MF (2025) Management of severe hypercalcemia with continuous venovenous hemodialysis and regional citrate anticoagulation: a case report. Case Rep Nephrol Dial 15:245–251. https:// doi. org/ 10. 1159/ 00054 8630
- Khan AA, Gurnani PK, Peksa GD et al (2021) Bisphosphonate versus bisphosphonate and calcitonin for the treatment of moderate to severe hypercalcemia of malignancy. Ann Pharmacother 55:277–285. https:// doi. org/ 10. 1177/ 10600 28020 957048
Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-026-08534-y
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
