Тяжелая ожоговая травма ассоциирована с выраженной дисрегуляцией иммунитета и высоким риском инфекции, что определяется разрушением кожного барьера, иммуносупрессией и частыми инвазивными процедурами [1]. Сопряжённый с этим системный воспалительный ответ снижает специфичность стандартных маркеров, осложняя раннюю диагностику инфекции [2].
Мы подвергли анализу 308 образцов плазмы, полученных от 34 взрослых пациентов с тяжелыми ожогами, поступивших в отделение интенсивной терапии (ОИТ) госпиталя. На Рис.1 и в дополнительных материалах суммированы клинические траектории этих пациентов, включая площадь повреждения тела (total body surface area [TBSA]) (mean 41.26%; range 2–83), выживаемость (mortality rate of 32.3%), длительность госпитализации (mean 42.41 days; range 1–195) и документально подтвержденную инфекцию (in 25/34 patients; 73.53%). Как и ожидалось, мы обнаружили строгую ассоциацию между длительностью госпитализации и выявлением инфекции.
Раннее выявление инфекции в этой популяции остается крайне тяжелой задачей, при этом рутинное проведение профилактической антибиотикотерапии не рекомендовано [3]. Исходя из этого, мы изучили во времени эволюцию уровней иммуномодуляторов по отношению к первому проявлению микробиологически подтвержденной инфекции. Этот анализ выявил определенные траектории, окружающие возникновение инфекции, включая паттерны, сравнимые с теми, что наблюдаются для лейкоцитов (WBC), С-реактивного белка (CRP) и прокальцитонина (РСТ) (Fig. 1B-C). Эти результаты показывают динамическое поведение растворимых контрольных точек иммунитета (soluble immune checkpoints) и цитокинов во время пост-ожогового периода и предполагают, что определенные биомаркеры могут иметь преимущества при клиническом их применении для раннего прогнозирования инфекции.
Для изучения их прогностической ценности мы подвергли анализу первые образцы плазмы, полученные сразу после госпитализации. Проекция UMAP, основанная на концентрациях всех анализируемых веществ, выявила четкое разделение пациентов по времени до инфекции, при этом те пациенты, у которых латентность была меньше, группировались в нижней правой области (Fig. 1D). Было выполнено моделирование «время-событие», а оптимальные пороговые значения были определены с помощью инструмента KMplot web [4].
В проведенном нами анализе sCD25 показал явную ассоциацию с повышением риска ранней инфекции (HR 3.99; 95% CI 1.58–10.09; p = 0.0018), далее следовали sCD27 (HR 2.60; 95% CI 1.07–6.30; p = 0.0291) и PCT (HR 2.44; 95% CI 1.50–5.92; p = 0.0435), в то время как большинство других растворимых медиаторов показали слабые или не существенные ассоциации (Fig. 1E-H). Эти результаты показывают, что среди всех растворимых медиаторов именно уровни sCD25, sCD27 и PCT отражают наиболее строгие ассоциации с развитием ранней инфекции.
В отличие от этого, стандартные биомаркеры и клинические шкалы, такие как APACHE-II (HR 0.99; 95% CI 0.33–2.98; p = 0.9827), CRP (HR 1.72; 95% CI 0.77–3.85; p = 0.1841) и IL-6 (HR 2.09; 95% CI 0.88–4.97; p = 0.0894), не ассоциированы со временем инфекции. Для дальнейшей оценки ранней прогностической эффективности был выполнен ROC-анализ. Уровень sCD25 последовательно показал наивысшую дискриминационную способность с хорошими значениями AUC по сравнению с другими маркерами, включая PCT и sCD27 (Fig. 1I-K).
Для изучения достоверности и воспроизводимости этих ассоциаций мы применили стратегию повторной выборки (a bootstrap resampling strategy) к этому набору данных. Среди всех биомаркеров-кандидатов только sCD25 продолжал показывать значимую ассоциацию с временем развития инфекции с С-индексом 0.7143 и FDR-скорректированном q-значении 0.0310, в то время как sCD27 и PCT показали нестабильную прогностическую эффективность и не достигли статистической значимости. Таким образом, в этой когорте только sCD25 остался ранним воспроизводимом предиктором.
Чтобы получить клинически применимый показатель, позволяющий избежать переобучения в результате максимизации логарифмической статистики для отсечения, мы внедрили подход внутренней проверки, основанный на повторной выборке bootstrap. Оптимальное пороговое значение sCD25 составило 1514 нг/мл (95% CI, 571.4 to 1720). Пациенты с исходным уровнем sCD25, превышающим это пороговое значение, показывали значительно более короткое время до развития инфекции (Fig. 1N).
Высвобождаемый активированными лимфоцитами и регуляторными Т-клетками sCD25 может вносить свой вклад в развитие иммунной дисфункции путем взаимодействия с IL-2. Путем секвестирования свободных IL-2 маркер sCD25 может снижать цитокиновую биодоступность, нарушая тем самым пролиферацию Т-клеток и поддерживая функциональную иммуносупрессию, что и предрасполагает пациентов с ожогами к инфекционным осложнениям [5].
В заключение, sCD25 может стать достоверным и воспроизводимым предиктором риска ранней инфекции, что превосходит по своим возможностям стандартные биомаркеры. Эти результаты поддерживают дальнейшую валидацию sCD25 как инструмента ранней стратификации риска инфекции и клинического мониторинга у пациентов с тяжелой ожоговой травмой.
References
- Zhang P, Zou B, Liou YC, Huang C. The pathogenesis and diagnosis of sepsis post burn injury. Burns Trauma. 2021;9:tkaa047. https://doi.org/10.1093/burnst/tkaa047.
- Matsumoto H, Ogura H, Shimizu K, Ikeda M, Hirose T, Matsuura H, et al. The clinical importance of a cytokine network in the acute phase of sepsis. Sci Rep. 2018;8(1):13995. https://doi.org/10.1038/s41598-018-32275-8.
- Muthukumar V, Arumugam PK, Bamal R. Role of systemic antibiotic prophylaxis in acute burns: a retrospective analysis from a tertiary care center. Burns. 2020;46(5):1060–5. https://doi.org/10.1016/j.burns.2019.12.004.
- Lánczky A, Győrffy B. Web-based survival analysis tool tailored for medical research (KMplot): development and implementation. J Med Internet Res. 2021;23(7):e27633. https://doi.org/10.2196/27633.
- Damoiseaux J. The IL-2 – IL-2 receptor pathway in health and disease: the role of the soluble IL-2 receptor. Clin Immunol. 2020;218:108515. https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108515.
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
