Недавняя статья за авторством Shen et al. [1] сообщила о применении моделирования со смешанными латентными классами (latent class mixed modeling [LCMM]) для определения траекторий индекса ответа артериального давления (Blood Pressure Response Index [BPRI]) у пациентов с септическим шоком, что представляет собой значительный шаг вперед в методологии по сравнению с традиционными оценками в фиксированные временные точки. Прежде чем фенотипы на основании траектории BPRI станут применяться в клинической практике, необходимо рассмотреть четыре физиологические и аналитические проблемы.
Во-первых, формула вазоактив-инотропной шкалы (vasoactive-inotropic score [VIS]) присваивает вазопрессину коэффициент ×10 000 (Ед/кг/мин), что может представлять собой систематический вмешивающийся фактор, оказывающий влияние на траектории BPRI. При стандартной фиксированной дозе 0.03 Ед/мин у пациента 70 кг (0.000429 Ед/кг/мин) вазопрессин привносит +4.3 VIS баллов, что эквивалентно добавлению норэпинефрина в дозе 0.043 мкг/кг/мин. При фоновом значении VIS, равном 10 (норэпинефрин 0.1 мкг/кг/мин) это означает увеличение знаменателя на 43% и соответствующее 30% снижение BPRI. Критически важно то, что авторы сообщают о почти повсеместном применении вазопрессина в неблагоприятных классах (C1: 99.8%; C6: 100%) против только 13.8% в С3 респондеров. Такая систематическая разница при введении вазопрессина может представлять собой механизм смешения по признакам (a confounding-by-indication mechanism), когда пациенты с большей тяжестью заболевания будут с большей вероятностью получать вазопрессин, а это приводит к инфляции VIS, снижению BPRI и последующей классификации в классы неблагоприятных траекторий. Таким образом, наблюдаемое разделение траекторий может частично отражать назначенные схемы лечения, а не истинные гемодинамические фенотипы.
Во-вторых, траектории BPRI математически ограничены активным титрованием МАР и, следовательно, будут в значительной степени нести зависимость от VIS. При современном лечении септического шока титрование МАР происходит ≥ 65 ммHg (согласно клиническому руководству Кампании по выживаемости при сепсисе [2]), приводя к относительно узкому распределению (медиана 72.5 ммHg, IQR 67.6–78.1 ммHg). Когда числитель колеблется в пределах ограниченного диапазона, то при жестком MAP-контроле BPRI может приближаться к 1/VIS, что делает идентифицированные фенотипы отражающими скорее траектории доз вазопрессоров, чем независимые гемодинамические зависимости доза-эффект. Такая интерпретация косвенно поддерживается авторскими анализами чувствительности, при которых только для VIS-LCMM не удалось выйти за рамки двух классов. Такая ошибка в конвергенции в большей степени отражает неравномерное распределение исходных данных VIS, чем свидетельствует о том, что MAP/VIS захватывает информацию независимо от дозы вазопрессора.
В-третьих, BPRI = MAP/VIS не может достоверно провести различие между вазоплегическим шоком и кардиогенным шоком с вазоплегией (к примеру, сепсис-ассоциированная кардиомиопатия), которые являются патофизологически различающимися состояниями с фундаментально разными терапевтическими подходами. Поскольку MAP = CO × SVR, то BPRI со значением 1.5 может представлять как пациента с сохраненным сердечным выбросом и тяжелой вазоплегией (что само по себе требует подбора дозы вазопрессора), так и пациента с конкурирующей депрессией миокарда и низким системным сосудистым сопротивлением (что требует как инотропной, так и вазопрессорной поддержки). Без данных о сердечном выбросе, без эхокардиографии или сатурации центральной венозной крови [3] шесть классов траекторий могут агрегировать механистически гетерогенные подгруппы. Класс С6 (персистирующий низкий BPRI), вероятно, содержит в себе как рефрактерную вазоплегию, так и кардиогенно-вазоплегические фенотипы, а это популяции, что могут потребовать различных или даже противоположных терапевтических стратегий. Обогащение клинических исследований на основании класса траектории BPRI без определения гемодинамических потоковых характеристик несет в себе значительный риск включения в исследование не-гомогенной популяции, что размоет любой эффект лечения [4].
В-четвертых, паттерны пропущенных BPRI данных совсем не полностью удовлетворяют предположению о случайном исчезновении, что лежит в основе LCMM. С3 респондеры имели 29.2% отсутствующих окон по сравнению с 3.9% в С6, что, вероятно, отражает прекращение введения вазопрессоров при клиническом улучшении. Это предполагает, что благоприятные гемодинамические состояния могут систематически пропускаться при оценках траектории. Несмотря на то, что имеющееся ограничение пациентами ≥ 10 валидными окнами поддерживает стабильность классификации, такой подход совсем не полностью решает проблему предвзятости при оценке формы траектории. К тому же корректировка на лактат в модели 3 может представлять собой избыточную корректировку, если лактат отвечает причинно-следственной связи между нарушениями перфузии и смертностью. Наблюдаемый сдвиг в оценках эффекта для C6 после удаления лактата предполагает возможное частичное опосредование, что не было полностью отражено в основном анализе.
В заключение, — приведенные выше соображения никак не умаляют концептуальную ценность долгосрочного линейного моделирования ответа на введение вазопрессора, они лишь предполагают, что траектории BPRI могут отражать паттерны интенсивности лечения также, как и гемодинамические фенотипы. Исходя из этого, выявление классов необходимо интерпретировать с осторожностью, как гипотеза-генерирующий подход, а не как точные физиологические фенотипы. В дальнейших исследованиях необходимо использовать метрики, основанные на потоковых характеристиках гемодинамики, альтернативные VIS формулы и формальные анализы «пропущено-не-случайно», что, в итоге сможет улучшить интерпретабельность и клиническую воспроизводимость.
References
- Shen Y, Zhang W, Lin K, Zheng P, Liu X, Weng J et al. Blood pressure response index trajectories identify distinct hemodynamic phenotypes and predict mortality in septic shock: a two-database retrospective cohort study. Crit Care. 2026;30(1):243.
Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021. Crit Care Med. 2021;49(11):e1063–143. - Cecconi M, De Backer D, Antonelli M, Beale R, Bakker J, Hofer C, et al. Consensus on circulatory shock and hemodynamic monitoring. Task force of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med. 2014;40(12):1795–815.
- Prescott HC, Calfee CS, Thompson BT, Angus DC, Liu VX. Toward Smarter Lumping and Smarter Splitting: Rethinking Strategies for Sepsis and Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trial Design. Am J Respir Crit Care Med. 2016;194(2):147–55.
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
