На пути к эндотип-ориентированной модуляции системы ренин-ангиотензин-альдостерон при септическом шоке. Мнение редактора (Critical Care, май 2026)

Совсем недавно ангиотензин II вновь проявился в качестве терапевтического выбора при рефрактерном вазодилаторном шоке, в особенности при септическом шоке [1]. С другой стороны, его клиническое использование, часто в качестве вазопрессора третьей линии, выявило критическое ограничение. В то время как одни пациенты показывают быстрое улучшение гемодинамики, у других пациентов введение ангиотензина II неэффективно даже несмотря на эскалацию дозы [2]. Такая вариабельность, вероятно, отражает фундаментальные различия в биологии системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS). Фактически, все большее количество фактических данных из экспериментальных и клинических исследований предполагают, что дисфункция RAAS при септическом шоке может проявляться на нескольких уровнях [3]. Во-первых, может нарушаться генерация ангиотензина II, что потенциально связано со сниженной активностью ангиотензин-превращающего фермента и/или со сниженной концентрацией прекурсора ангиотензина. Во-вторых, может возрастать деградация ангиотензина II за счет циркулирующих пептидаз, способных быстро расщеплять пептид. В-третьих, доступность рецептора ангиотензина II может быть снижена за счет интернализации рецептора или сниженного синтеза. Важно, что эти механизмы могут возникать независимо или в комбинациях. Катехоламин-рефрактерный септический шок с наименьшей вероятностью отражает какой-либо один эндотип RAAS, с большей вероятностью такой шок отражает целый спектр нарушений RAAS. В одной части этого спектра множество альтераций RAAS может сосуществовать и вносить вклад в нарушения сигнального пути ангиотензина II, в то время как в другой части спектра активность RAAS может быть относительно сохранной, предполагая, что рефрактерность может обеспечиваться альтернативными биологическими путями. Между этими двумя крайними точками могут возникать разнообразные комбинации нарушений RAAS.

Вместо того, чтобы рассматривать ангиотензин II просто как еще один вазопрессор, мы предлагаем концептуальную структуру, что поддерживает другую парадигму: ангиотензин II является целевой терапией для специфических RAAS эндотипов. У части пациентов шок в большей степени может запускаться за счет неэффективной генерации ангиотензина II, делая целесообразным введение экзогенного ангиотензина II. У других пациентов возросшая деградация пептида или нарушения сигнального пути рецептора может приводить к неэффективности такой терапии. Поскольку степень ответа артериального давления может быть тесно связана с исходами, становится очень важным понимание детерминант ответа на введение ангиотензин II [4].  

 Van Lier et al. [5] сделали очень важный шаг вперед в этой области, сфокусировавшись на одном потенциальном драйвере резистентности к ангиотензину II, а именно на циркулирующей дипептидил-пептидазе 3 (cDPP3). DPP3 относится к цитозольным ферментам, что высвобождаются во время тяжелого клеточного повреждения и разрушают биоактивные пептиды, включая ангиотензин II [6]. В небольшой когорте септического шока, состоящей из 10 пациентов, было показано, что высокие концентрации cDPP3 были ассоциированы с задержкой гемодинамического ответа на инфузию ангиотензин II, предполагая, что ускорение деградации экзогенного ангиотензина II может ограничивать эффективность его применения.

В этих случаях подавление активности cDPP3 может, теоретически, восстановить чувствительность к ангиотензин II. Процизумаб, моноклональное антитело, разработанное для нейтрализации cDPP3, в настоящее время все еще изучается [7, 8]. Эти достижения поднимают очень важный вопрос: может ли сочетание добавления ангиотензин II с подавлением активности cDPP3 представлять рациональную стратегию для строго определенных пациентов с септическим шоком? 

Обоснование для такой сочетанное терапии очень строгое. Как говорилось ранее, нарушения RAAS при сепсисе не происходят изолировано, особенно у наиболее тяжелых пациентов. К примеру, пациент с высокими концентрациями cDPP3 может одновременно показывать нарушения генерации ангиотензин II и снижение активности ангиотензин-превращающего фермента. В такой ситуации  только лишь подавление активности cDPP3 не сможет скорректировать причинный дефицит ангиотензина II. Целеполагание на оба механизма одновременно может стать необходимым условием для полного восстановления сигнального пути ангиотензин II. Факториальные дизайны исследований, изучающих ангиотензин II и подавление cDPP3, как по отдельности, так и в комбинации, смогут позволить исследователям оценить независимые и комбинированные эффекты такой терапии, проясняя еще и механизмы взаимодействия.

Исследование, проведенное Van Lier et al., также показало настоятельную необходимость в прикроватной биомаркер-ориентированной модуляции RAAS. Среди всех биомаркеров наибольший интерес здесь вызывает ренин. Увеличенные концентрации ренина в плазме показывают ассоциации с ухудшением прогноза и, похоже, могут служить наилучшим предиктором клинических исходов по сравнению с лактатом. Более того, пациенты с высокими уровнями ренина в плазме показывают наилучшие ответы на введение экзогенного ангиотензина II, включая улучшение выживаемости [9]. С другой стороны, в настоящем исследовании концентрации ренина были высокими почти у всех пациентов, что ограничивает возможность различения респондеров от не-респондеров, что основывалось на cDPP3.       

Более информативный подход может лежать в интеграции множества биомаркеров. Концептуально, комбинация этих двух биомаркеров (ренин и cDPP3) позволяет различать четыре эндотипа. Пациенты с высоким ренином и низким cDPP3 могут получить пользу от введения только лишь экзогенного ангиотензина II. Пациенты с высоким ренином и высоким cDPP3 могут быть кандидатами на комбинацию экзогенного ангиотензина II с подавлением cDPP3. И наоборот, пациенты с низким ренином и низким cDPP3 могут иметь относительно сохранную активность RAAS и, скорее всего, не получат пользу от нацеленных на RAAS вмешательств. Наконец, профиль низкий ренин-высокий cDPP3 может указывать на пациентов, у которых сигнальный путь ангиотензин II остается сохранным, несмотря на высокие уровни cDPP3, предполагая отсутствие компенсаторного высвобождения ренина. В этом контексте ангиотензин II может принести очень ограниченную пользу или не принести пользы совсем. С другой стороны, подавление cDPP3 может быть важным, поскольку cDPP3 разрушает и другие биоактивные пептиды [1-7] и его ингибирование может оказать протективные эффекты [10].

Разработка быстрого, легкого в использовании, мультиплексного анализатора цельной крови позволит проводить прикроватное RAAS эндотипирование, что станет очень большим шагом на пути к персонализации терапии. Поскольку предложенная структура двух биомаркеров может охватить только часть биологической сложности нарушений RAAS, мультиплексный анализатор может прогрессивно расширить возможности оценки биологии RAAS [11]. Тем не менее следует признать, что прикроватная оценка состояния регуляции рецептора ангиотензин II, даже несмотря на высокую информативность такого подхода с механистической точки зрения, на сегодня представляет почти непреодолимую проблему.

Следующим шагом мог бы стать длительный мониторинг нарушений RAAS для оценки, насколько выявленные изначально нарушения корректируются терапевтической стратегией и не появляются ли с течением времени новые нарушения, что открывает возможность для динамической адаптации методов лечения, где целью служит состояние RAAS. 

В конечном счете использование ангиотензина II должно основываться на биологии, а не на все более усложняющихся алгоритмах. Выявление эндотипов RAAS с подбором надлежащей терапии может определить следующий рубеж модуляции RAAS при септическом шоке.  

References

1. Xourgia E, Exadaktylos AK, Chalkias A, Ziaka M, Angiotensin II in, the treatment of distributive shock. A systematic-review and meta-analysis. Shock. 2024;62(2):155–64. 10. 1097/SHK.0000000000002384 PubMed PMID: 38888542.
2. Khanna A, English SW, Wang XS, Ham K, Tumlin J, Szerlip H, et al. Angiotensin II for the Treatment of Vasodilatory Shock. N Engl J Med. 2017;377(5):419–30. 10. 1056/NEJMoa1704154 PubMed PMID: 28528561.
3. Picod A, Garcia B, Van Lier D, Pickkers P, Herpain A, Mebazaa A, et al. Impaired angiotensin II signaling in septic shock. Ann Intensive Care. 2024;14(1):89. https://doi.org/10.1186/s13613-024-01325. y PubMed PMID: 38877367; PubMed Central PMCID: PMC11178728.
4. Leisman DE, Wieruszewski PM, Busse LW, Chawla LS, Hibbert KA, Handisides DR, et al. An index of the initial blood pressure response to angiotensin II treatment and its association with clinical outcomes in vasodilatory shock. Crit Care. 2025;29(1):81. https://doi.org/10.1186/s13054-025-05311-z. PubMed PMID: 39972379; PubMed Central PMCID: PMC11837372.
5. van Lier D, Santos K, Hartmann O, Kox M, Pickkers P. Circulating DPP3 limits efficacy of angiotensin II infusion in septic shock. Crit Care. 2026;30(1):127. https://doi.org/10.1186/s13054-026-05971-5. PubMed PMID: 41882769.
6. Picod A, Placier S, Genest M, Callebert J, Julian N, Zalc M et al. Circulating Dipeptidyl Peptidase 3 Modulates Systemic and Renal Hemodynamics Through Cleavage of Angiotensin Peptides. Hypertens Dallas Tex 1979. 2024 Feb 9. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.123.21913 PubMed PMID: 38334001.
7. Garcia B, Ter Schiphorst B, Santos K, Su F, Dewachter L, Vasques-Nóvoa F, et al. Inhibition of circulating dipeptidyl-peptidase 3 by procizumab in experimental septic shock reduces catecholamine exposure and myocardial injury. Intensive Care Med Exp. 2024;12(1):53. https://doi.org/10.1186/s40635-024-00638-3. PubMed PMID: 38849640; PubMed Central PMCID: PMC11161450.
8. Picod A, Azibani F, Harjola VP, Karakas M, Kimmoun A, Levy B, et al. Targeting high circulating dipeptidyl peptidase 3 in circulatory failure. Crit Care Lond Engl. 2025;29(1):340. https://doi.org/10.1186/s13054-025-05545-x. PubMed PMID: 40745610; PubMed Central PMCID: PMC12315211.
9. Bellomo R, Forni LG, Busse LW, McCurdy MT, Ham KR, Boldt DW, et al. Renin and Survival in Patients Given Angiotensin II for Catecholamine-Resistant Vasodilatory Shock. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Jul;1. https://doi.org/10.1164/rccm.201911-2172OC. PubMed PMID: 32609011.
10. Garcia B, Su F, Manicone F, Dewachter L, Favory R, Khaldi A, et al. Angiotensin 1–7 in an experimental septic shock model. Crit Care. 2023;27(1):106. https://doi.org/10.1186/s13054-023-04396-8. PubMed PMID: 36915144; PubMed Central PMCID: PMC10010236.
11. Chappell MC, Schaich CL, Busse LW, Martin GS, Sevransky JE, Hinson JK, et al. Stronger association of intact angiotensinogen with mortality than lactate or renin in critical illness: post-hoc analysis from the VICTAS trial. Crit Care Lond Engl. 2024;28(1):333. https://doi.org/10.1186/s13054-024-05120-w. PubMed PMID: 39402593; PubMed Central PMCID: PMC11472595.

Источник: https://link.springer.com/article/10.1186/s13054-026-06042-5?utm_source=bmc_etoc&utm_medium=email&utm_campaign=CONR_13054_AWA1_GL_DTEC_054CI_TOC-260429