Интерпретация безопасности метформина: важность контекста, селекции и мониторинга (Critical Care, май 2026)

Мы благодарим Honoré et al. [1] за их письмо, в котором они обратили внимание на редкие, но потенциально угрожающие жизни неблагоприятные эффекты, ассоциированные с приемом метформина. Их письмо очень полезно в расширении обсуждения нашей работы, что привлекла внимание к таким реакциям, как метформин-ассоциированные лактат-ацидоз (metformin-associated lactic acidosis [MALA]), анафилаксия, ангиоедема, синдром реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]) и синдром Стивенса-Джонсона. Клиницисты должны быть осведомлены об этих нечастых и необычных реакциях и понимать важность быстрого их распознавания. 

Тем не менее мы полагаем, что значение этих редких неблагоприятных побочных эффектов лучше всего понимать в клиническом контексте, вызвавшем назначение метформина. В то время как Honoré et al. [1] большее внимание уделяют тяжелым побочным эффектам в широких условиях, наш обзор сосредоточен пациентах с ожоговой травмой, популяция, в которой тщательная селекция пациентов, почечный мониторинг и постоянные повторяющиеся клинические оценки формируют безопасное применение метформина [2]. Фактически, из всех упомянутых побочных эффектов именно MALA прямым образом связан с этой популяцией, принимая во внимание высокий риск почечной дисфункции и нестабильности гемодинамики у пациентов с ожогами [3]. В этом отношении текущие руководящие принципы FDA очень полезны, фокусируются на снижении риска за счет тщательной оценки пациента и своевременного выявления клинических состояний высокого риска, таких как развитие сепсиса, нарушения тканевой перфузии и ухудшение почечной функции с незамедлительным прекращением приема метморфина, не призывая при этом к полному прекращению назначения метформина [4]. Такой подход был ясно и четко отражен в нашем обзоре, включая внимание к почечной дисфункции как предрасполагающему фактору и к необходимости в тщательной селекции пациентов и постоянному мониторингу [2]. 

Также мы мы бы рекомендовали рассмотрение доказательной базы, лежащую в основании части высказанных опасений. Несколько тяжелых реакций гиперчувствительности, указанных Honoré et al. [1], происходят из изолированных сообщениях о случае [1, 5, 6, 7, 8]. В то время как эти сообщения очень ценны для предупреждения клиницистов о редких специфических проявлениях токсичности, они не устанавливают частоту инцидентов, сравнительный риск и контекст-специфическую применимость.  Данные фармаконадзора из FAERS и EudraVigilance также играют важную роль в своевременном распознавании сигналов. С другой стороны, небольшое количество сообщений необходимо интерпретировать с осторожностью, принимая во внимание хорошо известные ограничения, такие как занижение отчетности, дублирование сообщений, вариабельность качества данных, отсутствие деноминаторов и невозможность установления причинно-следственных связей [9]. Эти базы данных наилучшим образом подходят для генерации гипотез, чем для точного определения клинического риска. Тем не менее, очень полезно отметить, что подавляющее большинство из 8 712 кожных реакций, согласно FAERS, касаются относительно умеренных реакций в виде зуда, сыпи и гипергидроза. В отношении же тяжелых реакций, на что обращали внимание Honoré et al., включая DRESS, анафилаксию и синдром Стивенса-Джонсона, то они составляют очень небольшую фракцию и не специфичны для пациентов с ожогами.

Имеющаяся на сегодня литература показывает более обнадеживающую картину при надлежащем назначении метформина. The Cochrane review, на который ссылались Honoré et al., не обнаружил случаев фатального или не-фатального лактат-ацидоза среди 70 490 пациенто-лет использования метформина и каких-либо фактических данных, указывающих на то, что метформин несет ассоциацию с ростом уровней лактат-ацидоза по сравнению с другими антигипергликемическими метода лечения [10]. При том, что эти результаты не устраняют риск острого заболевания или нестабильной гемодинамики, все же они поддерживают принцип, гласящий, что тяжелая токсичность очень редко развивается при надлежащем назначении метформина и при тщательном мониторинге. В соответствии с этим в нескольких исследованиях, что вошли в наш обзор, не сообщалось о случаях MALA при применении метформина у пациентов с ожогами, несмотря на высокий риск почечного повреждения. В то время как одно исследование показало только минимальную частоту лактат-ацидоза при приёме метформина, риск был значительно выше у пациентов, лечение которых проводилось инсулином, что до настоящего времени остается золотым стандартом лечения тяжелой гипергликемии и инсулин-резистентности в этой популяции [2, 11, 12, 13, 14]. Взятые все вместе, эти результаты поддерживают вывод, что при надлежащей селекции пациентов и тщательном мониторинге функции почек применение метформина может предложить безопасную и эффективную альтернативу для гликемического контроля у выбранных пациентов. 

Мы согласны с Honoré et al. [1] в том, что не следует сбрасывать со счетов тяжелые неблагоприятные эффекты метформина, поэтому клиницистам необходимо быть очень внимательным к нечастым, но очень тяжелым осложнениям. С другой стороны, мы еще раз говорим, что профиль безопасности метформина необходимо интерпретировать в клиническом контексте с должным вниманием к иерархии фактических данных, выбору пациентов и тщательному мониторингу. При таком понимании опасения, что были подняты Honoré et al., скорее дополняют, а не противоречат нашему обзору, а все вместе поддерживают сбалансированные, контекст-чувствительных подход к применению метформина при лечении ожогов.             

References

1. Honoréé PM, Muscato CY, De Lissnyder N, Krivine S, Dahma S, Benkaddour Y. Expandingawareness of potentially life‑threatening adverse effects of metformin. Crit Care. 2026;30:199 https://doi.org/10.1186/s13054-026-06001-0
   Khalaf F, Touma D, Saldanha S, Khalaf G, Barayan D, Jeschke MG. Beyond diabetes: harnessing the power of metformin in burn care. Crit Care. 2025;29:423. https://doi.org/10.1186/s13054-025-05662-7.
2. Jeschke MG, van Baar ME, Choudhry MA, Chung KK, Gibran NS, Logsetty S. Burn injury. Nat Rev Dis Primers. 2020;6:11. https://doi.org/10.1038/s41572-020-0145-5.
3. Research Cfor. DE and. FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function. FDA [Internet]. FDA; 2025 [cited 2025 Apr 4]; https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-revises-warnings-regarding-use-diabetes-medicine-metformin-certain. Accessed 4 Apr 2025.
4. Koca R, Altinyazar HC, Yenidünya S, Tekin NS. Psoriasiform drug eruption associated with metformin hydrochloride: a case report. Dermatol Online J. 2003;9:11.
5. Pokharel NR. Metformin induced Bullous pemphigoid — A Rare Case Report. J Pakistan Association Dermatologists. 2021;31:740–3. https://doi.org/10.66344/jpad.31.4.2021.1780.
6. Atik D, Büyükcam F, Yılmaz D, Işık B, Demir ÖF. Angioedema after the first dose of metformin. Am J Emerg Med. 2013;31:634e5. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2012.10.021.
7. Burger DE, Goyal S. Erythema multiforme from metformin. Ann Pharmacother. 2004;38:1537. https://doi.org/10.1345/aph.1E074.
8. Research C, for DE and. FDA Adverse Event Monitoring System (AEMS) Public Dashboard. FDA [Internet]. FDA; 2026 [cited 2026 Apr 10]; https://www.fda.gov/drugs/fda-adverse-event-monitoring-system-aems/fda-adverse-event-monitoring-system-aems-public-dashboard. Accessed 10 Apr 2026.
9. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2010;2010:CD002967. https://doi.org/10.1002/14651858.CD002967.pub4.
10. Barayan D, Khalaf F, Rehou S, Tedesco DJ, Bhattachan P, Pond G, et al. Metformin administration improves adverse outcomes in older adult burn patients: a single-centre cohort study. npj Aging Nat Publishing Group. 2025;11:43. https://doi.org/10.1038/s41514-025-00224-1.
11. Jeschke MG, Abdullahi A, Burnett M, Rehou S, Stanojcic M. Glucose Control in Severely Burned Patients Using Metformin: An Interim Safety and Efficacy Analysis of a Phase II Randomized Controlled Trial. Ann Surg. 2016;264:518–27. https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000001845.
12. Gore DC, Wolf SE, Sanford A, Herndon DN, Wolfe RR. Influence of metformin on glucose intolerance and muscle catabolism following severe burn injury. Ann Surg. 2005;241:334–42. https://doi.org/10.1097/01.sla.0000152013.23032.d1.
13. Hallman TG, Golovko G, Song J, Palackic A, Wolf SE, El Ayadi A. Metformin is associated with reduced risk of mortality and morbidity in burn patients compared to insulin. Burns. 2024;50:1779–89. https://doi.org/10.1016/j.burns.2024.05.015.

Источник: https://link.springer.com/article/10.1186/s13054-026-06050-5?utm_source=bmc_etoc&utm_medium=email&utm_campaign=CONR_13054_AWA1_GL_DTEC_054CI_TOC-260429