Во множестве исследований были показаны ассоциации между циркулирующим ангиопоэтин-2 (Ang-2) и тяжестью заболевания, при этом совсем немного исследований изучили возможности ангиопоэтин-2 в моче (urinary angiopoietin-2 [uAng-2]) в качестве неинвазивного биомаркера. Недавнее сообщение Bailey et al. [1] в журнале Critical Care показало, что uAng-2 несет точную и клинически важную ассоциацию с острым почечным повреждением (ОПП) и почечно-заместительной терапией (ПЗТ) в двух независимых когортах пациентов отделения интенсивной терапии (ОИТ), что представляет собой важный шаг на пути к неинвазивной стратификации риска у критически больных пациентов.
Несмотря на строгую ассоциацию циркулирующего Ang-2 с клиническими исходами, работа Bailey et al. [1] косвенным образом предполагает, что Ang-2 в циркуляции находится в виде относительно однородного молекулярного образования. Эта концептуальное предположение распространилось и на измерения в моче, где uAng-2 часто интерпретируется как неинвазивный суррогат, отражающий системные или почечные нарушения эндотелия.
С другой стороны, биологическая интерпретация uAng-2 может быть более сложной. Ось ангиопоэтин-Tie2 является тонко регулируемой системой, поддерживающей сосудистый гомеостаз. Ангиопоэтин-1 (Ang-1) играет роль канонического агониста Tie2, поддерживая состояние покоя и целостность эндотелия, в то время как Ang-2 оказывает контекст-зависимые эффекты, функционируя и как агонист, и как антагонист в зависимости от сигналов окружающей среды [2]. При воспалении Ang-2, как считается на сегодня, играет роль антагониста сигнального пути Tie2, тем самым внося существенный вклад в дестабилизацию эндотелия, возрастание проницаемости и микроциркуляторной дисфункции, а это центральные процессы патогенеза сепсиса и ОПП.
Появляющиеся в последнее время механистические представления говорят, что белок Ang-2 при состояниях воспаления может терять свою функциональную и структурную однородность. Недавняя работ Suzuki et al. [3] показала, что Ang-2 может подвергаться протеолитическому расщеплению до С-терминальных фрагментов, что действуют как мощные антагонисты Tie2. Полноразмерный Ang-2 имеет молекулярную массу примерно 75 кДа, в то время как С-терминальные его фрагменты имеют молекулярную массу примерно 25 кДа. Важно, протеолитическое расщепление удаляет домены, необходимые для олигомеризации, образуя более мелкие фрагменты, что сохраняют возможность связывания с Tie2, но теряют активность как агонисты и начинают противодействовать передаче сигналов от Tie2, включая ингибирование опосредованной Tie2 активации Ang-1, что согласуется с протеолитическим переключением, переводящем функцию Ang-2 к чистому антагонисту сигнальных путей Tie при состояниях воспаления.
Используя протокол фильтрации < 50 кДа в сочетании с ELISA (R&D, DANG20), эти фрагменты были выделены как из сыворотки, так и из мочи критически больных пациентов, в то время как полноразмерный Ang-2 исключался из фракции < 50 кДа. Это показывает, как коммерчески доступные анализаторы могут по-разному выявлять полноразмерные или расщепленные формы в зависимости от специфичности антитела и подготовки образца. Поскольку характеристики антитела, что использовали в своих анализах Bailey et al. [1], не были специфичными, остается неясным, каким молекулярным формам отдавалось большее предпочтение при выявлении. Несмотря на то, что фактические данные в отношении фрагментации Ang-2 у людей очень ограничены, а молекулярный состав uAng-2 еще напрямую не охарактеризован, эти результаты повышают вероятность того, что измеренный uAng-2 может больше отражать гетерогенную смесь молекулярных разновидностей, а не один функциональный белок.
К тому же, принимая во внимание свойства клубочковой фильтрации, что несут зависимость от размера, меньшие фрагменты Ang-2 могут с большей вероятностью отфильтровываться в мочу, чем полноразмерный белок Ang-2, а это предполагает, что сигнал мочи (the urinary signal) в большей степени отражает низкомолекулярные разновидности, что не различаются современными аналитическими платформами. Здесь необходимо отметить, что предшествующие исследования в диабетической популяции связывали Ang-2 с альбуминурией [4], косвенным образом предполагая утечку полноразмерного белка через скомпроментированный клубочковый барьер, но в этих условиях молекулярная идентичность Ang-2 не была охарактеризована.
При острых состояниях воспаления, как это наблюдается при критических заболеваниях, генерация небольших протеолитических фрагментов повышает вероятность того, сигнал uAng-2 в большей степени отражает фундаментально отличающиеся молекулярные соединения и биологические процессы, а не хроническое заболевание, что, с свою очередь, подтверждает факт того, что одна и та же метка биомаркера может содержать определенные сигналы, зависящие как от молекулярной формы, так и от самого заболевания.
Такая потенциальная молекулярная гетерогенность может оказывать прямое влияние на интерпретацию ключевых результатов, сообщенных Bailey et al. [1]. В частности, наблюдаемая ассоциацию между повышенными уровнями uAng-2 и высоким риском ОПП и ПЗТ может нести зависимость не только от общего избытка uAng-2, но и от тех молекулярных форм, что с большим предпочтением захватываются анализатором, что, в свою очередь, отражает композитный сигнал, интегрирующий множество аспектов эндотелиального повреждения. Полноразмерный Ang-2 может в наибольшей степени отражать эндотелиальную активацию и возросшую сосудистую проницаемость, в то время как мелкие протеолитические фрагменты могут с большей специфичностью отражать продолжающийся воспалительный протеолиз и дестабилизацию эндотелия. Следовательно, измеренный сигнал uAng-2 может объединять определенные биологические процессы с различающимися патофизиологическими последствиями.
Вариабельность относительного вклада полноразмерного против фрагментированного Ang-2 между пациентами может, тем самым, оказывать влияние как на уровни uAng-2, так и на его ассоциации с клиническими исходами. Важно, помимо соображений об измерениях, сам по себе прогностический сигнал может, хотя бы частично, определятся его протеолитически созданными фрагментами, а это может напрямую отражать активное разрушение эндотелия и потерю сосудистой стабильности, которую опосредует Tie2. И если это так, то uAng-2 представляет собой не только маркер эндотелиальной активации, но и потенциальный суррогат продолжающегося протеолитического ремоделирования в сосудистой микросреде.
Авторы должным образом признают, что причинно-следственная связь не установлена, а биологическая роль uAng-2 требует дальнейшего изучения. Мы же предполагаем, что критическим шагом на пути разрешения этой неопределенности станет определение молекулярного состава uAng-2. Без различения между полноразмерной его формой и фрагментами остается затруднительным описание специфической патофизиологии уровней uAng-2 или изучение его потенциала как терапевтической цели в пути ангиопоэтин-Tie2. Важно, различия в анализаторах и специфичности антитела могут оказать влияние не только на абсолютные концентрации uAng-2, но и на их наблюдаемые ассоциации с почечными исходами. Будущие исследования, что распознают полноразмерные и расщепленные формы, смогут выяснить патофизиологическое значение uAng-2. Стандартизация аналитических платформ, характеризация специфичности антитела и дополнительные подходы, такие как иммуноблоттинг или масс-спектрометрия, направленные на разграничение его разновидностей в моче, может помочь в преодолении этой пропасти. Более того, конкурентные изменения циркулирующего Ang-2 и его фрагментов могут также прояснить взаимосвязь между системным и почечным эндотелиальным повреждением.
В заключение, — в то время как представленные результаты поддерживают uAng-2 как многообещающего неинвазивного биомаркера, ассоциированного с неблагоприятными исходами у критически больных пациентов, мы полагаем, что его интерпретация должна принимать во внимание потенциальную молекулярную гетерогенность, что происходит в результате протеолитических процессов Ang-2. Выявление этой гетерогенности и выяснение относительного вклада полноразмерной и фрагментированных форм uAng-2 может улучшить интерпретацию представленных ассоциаций с ОПП и ПЗТ и применение uAng-2 для стратификации риска у критически больных пациентов.
References
- Bailey ZA, Lo JJ, Limonte CP, Kiernan E, Khader A, Hallowell J, et al. Urinary angiopoietin-2 is associated with adverse kidney outcomes in the ICU. Crit Care. 2026;30(1):126.
- Saharinen P, Eklund L, Alitalo K. Therapeutic targeting of the angiopoietin-TIE pathway. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(9):635–61.
- Suzuki T, Loyde E, Chen S, Etzrodt V, Idowu TO, Clark AJ, et al. Cathepsin K cleavage of angiopoietin-2 creates detrimental Tie2 antagonist fragments in sepsis. J Clin Invest. 2025;135(8):e174135.
- Chen S, Li H, Zhang C, Li Z, Wang Q, Guo J, et al. Urinary angiopoietin-2 is associated with albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus. Int J Endocrinol. 2015;2015:163120.
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
