Снижение IAPA летальности в ОИТ: время для персонализации иммунотерапии? Письмо в редакцию (Critical Care, апрель 2026)

Редактору, 

Мы с большим интересом прочитали недавнюю работу Janssen et al. [1], предоставившую убедительные доказательства того, что инфлюэнца-ассоциированный легочный аспергиллез (influenza-associated pulmonary aspergillosis [IAPA]) несет в себе значительное бремя для отделения интенсивной терапии ОИТ. Исследование, проведенное в три сезона гриппа (еще до COVID-19) в 2017-2020 гг., выявило, что IAPA развивается у 24% иммунокомпетентных пациентов с тяжелым течением гриппа с поразительно высоким уровнем летальности до 44%. Эти результаты относят IAPA к распространенному осложнению с высокой летальностью даже при отсутствии классической иммуносупрессии, требующему высокой клинической бдительности и критического пересмотра современных стратегий лечения IAPA в ОИТ. 

Необходимо отметить наблюдение авторов, что ни вакцинация от гриппа, ни антивирусная терапия (к примеру, осельтамивир), не показали значимой ассоциации с улучшением выживаемости при IAPA, при этом ранняя инициация активной антифунгальной (аспергиллез) терапии после диагностики инфлюэнцы коррелировало с лучшими ОИТ исходами. С другой стороны, последующее рандомизированное исследование POSA-FLU показало, что профилактика позаконазол не привела к существенному снижению как инцидентов IAPA, так и летальности, но здесь следует учесть то, что это исследование было досрочно прекращено из-за пандемии COVID-19, что, вероятно, ограничило его статистическую мощность [2].

Эти, казалось бы, противоречивые результаты подчеркивают две критические проблемы в современных подходах снижения IAPA-ассоциированной летальности. Во-первых, существующие на сегодня вмешательства, направленные на улучшение IAPA исходов, остаются наполненными противоречиями и показывают явные ограничения. Несмотря на то, что вакцинация от гриппа показала ассоциацию с 21% снижением риска инвазивного аспергиллеза у когортах высокого риска [3] и снижение инфлюэнца-ассоциированной летальности [4, 5], прямых доказательств, связывающих вакцинацию от гриппа со снижением IAPA-специфической летальности, явно недостаточно. Аналогичным образом, в то время как ранее назначение осельтамивир предотвращает тяжелую гриппозную пневмонию и снижает развитие инвазивного легочного аспергиллеза и ассоциированную с этим летальность у животных моделей [6], конфликтующие пре-клинические данные предполагают, что осельтамивир может парадоксальным образом увеличивать риск IAPA при определенных состояниях [7]. Чистый эффект (the net effect) осельтамивир на исходы при IAPA в человеческой популяции остается неопределенным. Важно, исследования на животных показали, что ранняя антифунгальная терапия с липосомальным амфотерицином В улучшала исходы у иммуносупрессивных мышей даже после лечения осельтамивир [8]. С другой стороны, недавнее клиническое обсервационное многоцентровое исследование показало, что даже несмотря на то, что эмпирическая антифунгальная терапия снижала частоту IAPA, это не повлияло на 30-дневную пользу в выживаемости пациентов ОИТ [9]. Это наблюдение согласуется с более широкими фактическими данными, указывающими, что даже несмотря на антифунгальную терапию после диагностики, IAPA последовательно ассоциирован с высокой летальностью, когда частота фатальных случаев достигает 50% [10]. 

В совокупности эти результаты подчеркивают важнейшую проблему. Антимикробная терапия, целенаправленная на патогены, будь то антивирусная или антифунгальная, профилактическая или эмпирическая, может быть неэффективной в отношении обращения вспять неблагоприятных исходов у критически больных пациентов, когда летальность часто несет зависимость от тяжести первоначального вирусного повреждения и последующих пагубных системных нарушений.

Это приводит нас ко второй проблеме: действительно ли целеполагание на явную иммунопатологию IAPA представляет более перспективную стратегию для снижения летальности. Все большее количество фактических данных показывает, что инфлюэнца-индуцированная иммунная дисрегуляция является центральным звеном патогенеза IAPA. Ключевые механизмы охватывают избыточную передачу сигналов интерферона I/III типа в сочетании с ранним повышением ответов IFN-γ, что приводит к дефектам антифунгального иммунитета в виде нарушений Th17 ответов [11], IL-1 опосредованное гипервоспаление, что приводит к дисфункции нейтрофилов и нарушению клиренса Aspergillus [12]; резко сниженная регуляция рецептора распознавания паттернов (pattern recognition receptor [PRR]), что, как было недавно показано, связано с увеличением летальности [13]. Пре-клинические исследования предполагают, что иммуномодулирующие подходы, такие как антагонизм к рецептору IL-1 (к примеру, анакинра), модуляция пути IFN-γ и ингаляция агонистов PRR, таких как Pam2-CSK4 и CpG ODNs [14], могут восстановить антифунгальный иммунитет и существенно улучшить выживаемость экспериментальных моделей. Более того, новейшие подходы с использованием растворимых PRRs (к примеру, сурфактант протеин-D, манноза-связывающий лектин и пентраксины) и лимфоцит-базирующиеся стратегии (к примеру, CD8 + Aspergillus. fumigatus химерный антиген рецептора Т-клеток) показали многообещающие результаты в снижении фунгального бремени и в улучшении выживаемости как с применением азолов, так и без них [15].  

В заключение, — исследование Janssen et al. [1] построило фундамент для понимания IAPA в ОИТ. Дальнейшие усилия необходимо сосредоточить на выяснении инфлюэнца-Aspergillus иммунных взаимодействий у хозяина и на проведении хорошо разработанных клинических исследований целенаправленной иммуномодуляции при IAPA. Такие исследования являются необходимыми для прокладывания дороги к точным и эффективным стратегиям лечения, что улучшат клинические исходы в этой уязвимой популяции пациентов.  

References

1. Janssen NAF, Vanderbeke L, Jacobs C, et al. Influenza-associated invasive aspergillosis in the ICU: a prospective, multicentre cohort study. Crit Care. 2025;29:100.
2. Vanderbeke L, Janssen NAF, Bergmans D, et al. Posaconazole for prevention of invasive pulmonary aspergillosis in critically ill influenza patients (POSA-FLU): a randomised, open-label, proof-of-concept trial. Intensive Care Med. 2021;47(6):674–86.
3. Chen YJ, Lin IF, Chuang JH, Huang HL, Chan TC. Influenza vaccination is associated with a reduced risk of invasive aspergillosis in high-risk individuals in Taiwan: a population-based cohort study. Emerg Microbes Infect. 2023;12(1):2155584.
4. Peng ZY, Hua YT, Huang WT, Wu JS, Ou HT. Reduced risks of influenza-associated hospitalization and complications following vaccination among over 2 million older individuals: a nationwide study using target trial emulation framework. BMC Med. 2025;23(1):157.
5. Yegorov S, Patel OD, Sharma H, et al. Effectiveness of influenza vaccination to prevent severe disease: a systematic review and meta-analysis of test-negative design studies. Clin Microbiol Infect. 2026;32(2):219–29.
6. Seldeslachts L, Duysburgh E, Lavergne SN, et al. Early oseltamivir reduces risk for influenza-associated aspergillosis in a double-hit murine model. Virulence. 2021;12(1):2493–508.
7. Dewi IMW, Cunha C, Jaeger M, et al. Neuraminidase and SIGLEC15 modulate the host defense against pulmonary aspergillosis. Cell Rep Med. 2021;2(5):100289.
8. Wurster S, Pantaleón García J, Albert ND, et al. Development of a Corticosteroid-Immunosuppressed Mouse Model to Study the Pathogenesis and Therapy of Influenza-Associated Pulmonary Aspergillosis. J Infect Dis. 2023;227(7):901–6.
9. Hatzl S, Kriegl L, Geiger C et al. Empirical antifungal treatment of critically ill patients with influenza-associated acute respiratory distress syndrome: A propensity score weighted observational study. Clin Infect Dis 2025:ciaf507.
   Feys S, Carvalho A, Clancy CJ, Gangneux JP, Hoenigl M, Lagrou K, Rijnders BJA, Seldeslachts L, Vanderbeke L, van de Veerdonk FL, Verweij PE, Wauters J. Influenza-associated and COVID-19-associated pulmonary aspergillosis in critically ill patients. Lancet Respir Med. 2024;12(9):728–42.
10. Seldeslachts L, Staels F, Gkountzinopoulou M, et al. Damping excessive viral-induced IFN-γ rescues the impaired anti-Aspergillus host immune response in influenza-associated pulmonary aspergillosis. EBioMedicine. 2024;108:105347.
11. Seldeslachts L, Van Bleyenbergh P, Dillen CA, et al. Anakinra restores immunological misfiring that drives influenza-associated pulmonary aspergillosis. Sci Transl Med. 2025;17(827):eadw9578.
12. Feys S, Heylen J, Carvalho A, Van Weyenbergh J, Wauters J. Variomic Study Group. A signature of differential gene expression in bronchoalveolar lavage fluid predicts mortality in influenza-associated pulmonary aspergillosis. Intensive Care Med. 2023;49(2):254–7.
13. Pantaleón García J, Wurster S, Albert ND, et al. Immunotherapy with nebulized pattern recognition receptor agonists restores severe immune paralysis and improves outcomes in mice with influenza-associated pulmonary aspergillosis.
14. Manchon R, Feys S, Hoenigl M et al. Aspergillus and host-pathogen interaction: focus on treatment-relevant aspects. Clin Microbiol Infect. 2025;S1198–X743 (25) 00428–8.

Источник: https://link.springer.com/article/10.1186/s13054-026-05944-8?utm_source=bmc_etoc&utm_medium=email&utm_campaign=CONR_13054_AWA1_GL_DTEC_054CI_TOC-260427