Уважаемый редактор,
За последнее десятилетие иммуно-воспалительные изменения стали центральной детерминантой клинических исходов у критически больных пациентов. В этой области произошел решительный сдвиг в сторону персонализированной иммуномодуляции, при которой требуется, чтобы и терапевтические стратегии, и временные рамки вмешательства соответствовали иммунной траектории каждого конкретного пациента [1]. Эти траектории изначально очень сложные и охватывают как гипервоспалительные, так и иммуносупрессивные ответы. С другой стороны, все эти достижения не отразились в недавно представленной шкале SOFA-2, в которой, как и в шкале SOFA-1, отсутствуют параметры иммунитета и воспаления, что, возможно, связано с гетерогенностью доступных инструментов для иммуномониторинга и поддерживается отсутствием клинически валидированных пороговых значений [2].
HLA-DR моноцитов (mHLA-DR) уже проявил себя в качестве биомаркера для идентификации пациентов с сепсис-индуцированной иммуносупрессией, показывая строгое клиническое значение и аналитическую стандартизацию [3]. Валидированное пороговое значение в 8000 антител, связанных с клеткой (АВ/С), самым точным образом выявляет пациентов с высоким риском развития инфекций, приобретенных в отделении интенсивной терапии (ОИТ), и высочим риском летальности [4], что может быть использовано для селекции пациентов в клинических исследованиях, в которых изучается иммуномодулирующая эффективность интерферона-γ (IFN-γ) в популяции пациентов с иммуносупрессией. С другой стороны, рутинное измерение mHLA-DR доступно в очень немногих центрах, что создает потребность в практичных суррогатных маркерах, основанных на широко доступных параметрах, таких как число лейкоцитов (к примеру, нейтрофилов /или лимфоцитов), полученных из стандартного общего анализа крови.
Для решения этой задачи мы использовали крупную, хорошо охарактеризованную когорту, о чем ранее сообщалось в журнале «Intensive Care Medicine», в которой проводились последовательные измерения mHLA-DR у более чем 1000 пациентов с септическим шоком в первую неделю после поступления в ОИТ. Учитывая то, что IFN-γ терапия в продолжающихся исследованиях была предназначена для пациентов с отсроченным снижением mHLA-DR < 8000 AB/C через несколько дней после поступления, как подтверждение концепции, наш анализ был направлен на доступные результаты определения количества лейкоцитов по окончании первой недели (D7) после поступления в ОИТ.
Сначала мы подвергли изучению ассоциации между mHLA-DR и количеством нейтрофилов и лимфоцитов, соотношением нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) и клиническими исходами, включая 28-дневную легальность и ОИТ-приобретенную инфекцию. Помимо mHLA-DR, и число нейтрофилов, и NLR в значительной степени различались между пациентами с фатальными исходами и выжившими. Поскольку NLR включает в себя количество лимфоцитов (лимфопения как отличительная черта иммуносупрессии), мы сосредоточились на взаимодействии NLR с mHLA-DR. ROC анализ показал, что NLR проводит различие между пациентами с mHLA-DR выше или ниже 8000 AB/C, при этом c AUC 0.68 ( p < 0.001) и оптимальным пороговым значением 10 (Youden index). Значения mHLA-DR очень существенно различались между пациентами с NLR ≤ 10 versus NLR > 10. Наблюдалось 64% совпадение между двумя биомаркерами (к примеру, NLR > 10 с mHLA-DR < 8000 или NLR < 10 с mHLA-DR > 8000 AB/C). Там, где подобного совпадения не наблюдалось, — 75 пациентов с высоким NLR, но mHLA-DR > 8000 AB/C, — наблюдалась лимфопения (медиана 0.84 G/L), поддерживая мнение, что NLR > 10 в основном выявляет пациентов с иммуносупрессией, отражая как низкое значение mHLA-DR, так и лимфопению. Что более важно, пациенты, классифицированные как иммунокомпетентные (к примеру, NLR < 10 или mHLADR > 8000 AB/C) или не классифицированные ни одному из этих маркеров, показывали практически не различающиеся клинические характеристики. Это говорит о том, что часть пациентов с низким mHLA-DR не захватывается NLR, а причинные иммуно-воспалительные механизмы, что стоят за таким несовпадением, требуют дальнейшего изучения. Потом мы изучили NLR среди трех кластеров траекторий mHLA-DR, что были ранее идентифицированы [4]. Кластер «без улучшения», что характеризуется персистирующими низкими значениями mHLA-D, показывал существенно более высокие значения NLR с медианой D7-NLR 12 по сравнению с 8 и 6 в других кластерах.
Эти результаты были валидированы в независимой когорте пациентов с септическим шоком (n = 54). В этой когорте D7 ROC анализ ассоциации NLR и mHLADR привел к AUC 0.96, при этом пациенты с NLR > 10 последовательно показывали низкие значения mHLA-DR, а согласованность между маркерами составила 75%. Также в этой временной точке мониторинг циркулирующих нейтрофилов (потоковая цитометрия) показал, что незрелые нейтрофилы (CD10⁻CD16⁻, известные своими иммуносупрессивными свойствами) насчитывали 44% [22-87] от всей популяции нейтрофилов и возрастали до 73% у пациентов NLR > 10.
Взятые все вместе, эти результаты показывают, что на D7 соотношение нейтрофилов к лейкоцитам (NLR) > 10 интегрирует множество иммуно-воспалительных характеристик, включая нейтрофилию, высокую пропорцию незрелых нейтрофилов и лимфопению, тем самым выявляя популяцию пациентов, что совпадает с той, что определяется с помощью mHLA-DR < 8000 AB/C. Несмотря на то, что высокое NLR не предлагается здесь в качестве безусловного биомаркера иммуносупрессии или как суррогатного маркера для mHLA-DR, универсальная доступность NLR из рутинного общего анализа крови делает этот показатель практическим, хоть и условным, маркером для идентификации пациентов, которые могут получить пользу от иммунотерапии. По крайней мере этот показатель может послужить в качестве тревожного параметра, на основании которого можно будет запустить дальнейшую и более глубокую оценку иммуносупрессии. Насколько нам известно, эти исследование стало первым, что предложило такую альтернативу mHLA-DR. К тому же, принимая во внимание персистирующие воспалительные ответы у пациентов, у которых после сепсиса развивается иммуносупрессия, NLR, что отражает как высвобождение нейтрофилов из костного мозга, так и лимфопению, может, после валидации, служить интегративным маркером, выявляющим сосуществование воспаления и иммуносупрессии.
Для валидации наших результатов необходимы дальнейшие исследования в целях определения клинической значимости пороговых значений не только у пациентов с сепсисом, но и во всей популяции пациентов ОИТ [5]. Очень важно отметить, что причины ненормальных показателей лейкоцитов, такие как выраженная нейтропения или лимфопения, невозможно точно оценить, используя NLR. Но несмотря на это ограничение и принимая во внимание широкую доступность этого показателя, мы решительно выступаем за включение NLR в будущие исследования, как обсервационные, так и интервенционные. При всей своей простоте NLR выглядит практичным, комплиментарным и готовым к внедрению маркером для оценки иммунного статуса с большим потенциалом, после валидации, для использования в процессах принятия клинического решения у критически больных пациентов.
References
- Giamarellos ‑ Bourboulis EJ, Kotsaki A, Kotsamidi I, Efthymiou A, Kout‑ soukou V, Ehler J et al (2025) Precision immunotherapy to improve sepsis outcomes: the immunosep randomized clinical trial. JAMA 335(9):775–786
- Ranzani OT, Singer M, Salluh JIF, Shankar ‑ Hari M, Pilcher D, Berger ‑ Estilita J et al (2025) Development and validation of the sequential organ failure assessment (SOFA) ‑ 2 score. JAMA 334(23):2090–2103
- Torres LK, Pickkers P, van der Poll T (2021) Sepsis ‑ Induced Immunosup‑ pression. Annu Rev Physiol 84:157–181
- Monneret G, Lafon T, Gossez M, Evrard B, Bodinier M, Rimmele T et al (2025) Monocyte HLA ‑ DR expression in septic shock patients: insights from a 20 ‑ year real ‑ world cohort of 1023 cases. Intensive Care Med 51(10):1820–1832
- Restrepo A, Haem Rahimi M, Bodinier M, Gossez M, Lukaszewicz AC et al. (2025) Neutrophil to lymphocyte ratio evolution overtime in intensive care unit patients. Med Res Arch. 13(2). https:// doi. org/ 10. 18103/ mra. v13i2. 6315
Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-026-08407-4
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
