В течение десятилетий сепсис и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) определялись синдромальными клиническими критериями, что скрывают глубокую биологическую гетерогенность, которая сегодня рассматривается как основное препятствие на пути прогресса терапии [1]. Быстрый рост исследований, выявляющих различные фенотипы, субфенотипы и эндотипы с помощью разнообразных подходов, полны обещаний выхода из этого тупика [2]. Мы заявляем, что современные попытки тиражирования таких попыток, даже несмотря на присущую им изобретательность и методологическую изощренность, чреваты простым добавлением нового пласта неоднородности, который в итоге, с большой вероятностью, воспрепятствует, а не поможет избавится от ярлыка «синдром». Заявленная цель выявления субфенотипов — деконструкция гетерогенных клинических синдромов и переход к большей биологической гомогенности и клиническим подгруппами с большей вероятностью пользы от назначенной терапии, что создаст более благоприятные условия для развития прецизионной медицины с оптимизацией менеджмента пациента на индивидуальном уровне.
С другой стороны, современные классификации ведут начало из фундаментально разрозненных аналитических подходов: от многомерных клинических переменных до мультиомических данных и глубокого обучения, ведомому искусственным интеллектом (ИИ). Имеющиеся на сегодня фактические данные показывают неполное соответствие между субтипами и предполагают, что различающиеся методы сбора вариативных данных отражают разнородные биологические феномены, которые практически не показывают корреляций между собой [3]. Это поднимает важнейший вопрос: какой тип или подтип, если таковой вообще существует, представляет «истинную» биологию заболевания? Многообразие усилий по классификации парадоксальным образом несет в себе большие риски усугубления той самой чрезмерной гетерогенности, которую они намерены устранить и создать фрагментированный атлас субтипов, в то время как единая карта патобиологии сепсиса и ОРДС еще не создана.
Более того, основным «достижением» субтипирования стал повторный анализ негативных рандомизированных контролируемых исследований, вскрывший скрытые эффекты лечения (treatment effects) в не-селектированных популяциях. Будучи интеллектуально увлекательными и механистически информативными, полученные здесь результаты фундаментально ретроспективны и способствуют исключительно генерации гипотез, но все еще не могут быть внедрены в стандарты лечения [4]. Путь от многообещающего ретроспективного р-значения для взаимодействия к инструменту принятия клинического решения у койки пациента остается заблокированным по причине отсутствия проспективной валидации. С другой стороны, вся эта кампания основывается на предположении, что эти подгруппы отражают различные проявления одного и того же заболевания. При этом реальность может оказаться гораздо более тревожной. Если то, что мы «маркируем» как сепсис или ОРДС, на самом деле представляет собой множество различающихся заболеваний, то поиск подтипов несет в себе риск, что все эти усилия строятся на зыбучих песках. При таком сценарии единственная значимая польза кроется в идентификации подгрупп, что точно ответят на определенную терапию, но это не дает нам ни фундаментального определения состояния, ни ответов на более элементарный вопрос, действительно ли сепсис, в общем и целом, существует как целостное заболевание.
При разграничении фенотипов, субтипов и эндотипов эта область исследований сталкивается не только с изначальной сложностью пациентов, но и с методологическими и таксономическими сложностями систем, разработанных для выявления фенотипов, субтипов и эндотипов. Мы находимся на грани хаоса. Эта область в обязательном порядке должна сместиться от пролиферации описательных исследований к изучению причинно-следственных связей. Нам необходимо принять весьма неприятную перспективу, что часть субтипов может оказаться больше статистическими артефактами, чем биологической реальностью, и мы должны быть готовыми к решению отказаться от них.
References
- Qu J, Li P, Sun Z. Sepsis: heterogeneity, immunopathology, and advances in therapeutic strategies. FASEB J. 2026;40:e71525. https://doi.org/10.1096/fj.202503685R.
- DeMerle KM, Angus DC, Baillie JK, Brant E, Calfee CS, Carcillo J, et al. Sepsis subclasses: a framework for development and interpretation. Crit Care Med. 2021;49:748–59. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000004842.
- Stevens J, Tezel O, Bonnefil V, Hapstack M, Atreya MR. Biological basis of critical illness subclasses: from the bedside to the bench and back again. Crit Care. 20
- Vincent JL. The 15th anniversary of life-sepsis trials. Life (Basel). 2025;15:1517. https://doi.org/10.3390/life15101517.
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
