Альбумин-скорректированное соотношение tCa/iCa: мы диагностируем аккумуляцию цитрата или прогнозируем смертность? Письмо в редакцию (Critical Care, апрель 2026)

Posted on by admin

Уважаемый редактор, 

Региональная цитратная антикоагуляция (РЦА) рекомендована как стратегия антикоагуляции первой линии при проведении продолженной почечно-заместительной терапии (ППЗТ). Во время РЦА-ППЗТ аккумуляция цитрата описывает патофизиологический процесс, при котором системная доставка цитрата превышает метаболические возможности пациента, приводя к снижению системного ионизированного кальция и метаболическим нарушениям, включая метаболический ацидоз [1]. В клинической практике соотношение общего (total) кальция к ионизированному (ionized) кальцию (tCa/iCa) используется в качестве непрямого отражения этого феномена. Возрастание в этом соотношении, как предполагается, отражает повышение не метаболизирующегося кальций-связанного цитрата в кровотоке [2, 3]. В этом контексте соотношение tCa/iCa можно рассматривать как суррогатный маркер, который только лишь отражает этот процесс, а не определяет его. Клинически значимым является не сама по себе аккумуляция цитрата, а то, что у пациентов может развиться тяжелая, потенциально фатальная ионизированная гипокальциемия с выраженным ацидозом, что в ультимативной форме требует изменений стратегии антикоагуляции при проведении ППЗТ [4]. У критически больных пациентов соотношение tCa/iCa модифицируется множеством не связанных с метаболизмом цитрата детерминант. Гипоальбуминемия и быстрый сдвиг белков плазмы, ненормальные уровни фосфата, резкие колебания рН и тяжесть заболевания могут приводить к разнонаправленным сдвигам общего и ионизированного кальция с увеличением их соотношения без значимого накопления комплексов цитрат-кальций [5].         

Подводные камни скорректированного соотношения tCa/iCa 

Совсем недавно альбумин-скорректированное соотношение tCa/iCa было предложено для выявления аккумуляции цитрата [6], при этом другая исследовательская группа предположила, что такое скорректированное соотношение может также улучшить прогнозирование смертности [7]. Khawaja et al. [7] заявили, что «коррекция на альбумин соотношения tCa/iCa или использование более низкой пороговой точки, когда коррекция на альбумин не проводится, в значительной степени повысят выявление аккумуляции цитрата и сделает более точной стратификацию риска смертности у пациентов, получающих РЦА-ППЗТ». Основание для такого заявления очень простое: гипоальбуминемия снижает общий кальций и, тем самым, может снижать не-скорректированное соотношение, несмотря на продолжающуюся аккумуляцию цитрата. С другой стороны, ключевым вопросом здесь является не то, каким образом альбумин-скорректированное соотношение лучше предсказывает аккумуляцию цитрата, а действительно ли альбумин-скорректированное соотношение может служить более эффективным маркером истинной аккумуляции цитрата. Эти вопросы различаются. Если целью является прогнозирование летальности, альбумин-скорректированное соотношение будет неизбежно выглядеть превосходно. Низкий  ионизированный кальций показывает ассоциацию с летальностью у пациентов, получающих ППЗТ [8], впрочем как и гипоальбуминемия [9]. Сочетание обоих показателей в скорректированном соотношении прежде всего станет выявлять популяцию с наибольшей тяжестью течения заболевания с высоким риском смерти, независимо от того есть аккумуляция цитрата или нет. Исходя из этого, коррекция соотношения tCa/iCa может сделать более сильной ассоциацию с летальностью, но не показать лучшей диагностической эффективности для аккумуляции цитрата. 

И это различие не семантическое, это различие клиническое. У койки пациента вопрос не в том «действительно ли это соотношение выявляет пациента с высоким риском госпитальной смерти?», а в том «действительно ли этот пациент накапливает цитрат и следует ли модифицировать РЦА или прекратить цитратную антикоагуляцию вовсе?» Маркер, что лучше предсказывает смертность, но не способен оказать помощь в классификации аккумуляции цитрата, не относится к хорошему диагностическому инструменту. Это просто другой инструмент, что отвечает на другой вопрос. Используя упрощенную формулу Пейна (Payne equation) [10], расчет скорректированного соотношения tCa/iCa проводится следующим образом:  

   

где tCa указывается в ммоль/л, а альбумин в г/л. Тем самым, снижение альбумина на 10 г/л механистически увеличивает скорректированный общий кальций на 0.20 ммоль/л. Следовательно, скорректированное соотношение tCa/iCa увеличивается на 0,20/iCa, что соответствует сдвигу в сторону увеличения приблизительно на 0,17, 0,18, 0,2, 0,22 и 0,25 для значений ионизированного кальция 1,2, 1,1, 1,0, 0,9 и 0,8 ммоль/л, соответственно. Такого чисто математического сдвига достаточно для движения пациентов в сторону превышения наиболее часто используемых диагностических пороговых значений, независимо от каких-либо истинных изменений в метаболизме цитрата. 

Альбумин-скорректированное соотношение tCa/iCa: демонстрация неправильной классификации 

Для диагностического правила хорошо описанный контрпример может быть более информативным, чем таблица метрик смертности. Для демонстрации подводных камней при использовании альбумин-скорректированного соотношения мы подвергли анализу данные 159 пациентов, получивших лечение РЦА-ППЗТ и доступными значениями концентрации альбумина, в двух отделениях интенсивной терапии (ОИТ), расположенных в Лионе, Франция (июнь 2021-апрель 2023). ППЗТ выполнялась в виде продолженного вено-венозного гемодиализа. Стандартная доза цитрата 4 ммоль/л в крови вводилась в экстракорпоральный контур до гемофильтра для достижения уровней кальция после фильтра в диапазоне 0.25 — 0.35 ммоль/л. Медиана возраста пациентов составила 67 [58-72] лет, медиана оценок по шкале SOFA составила 14 [12-16], 151 (97%) пациентов получали вазопрессорную поддержку на момент инициации ППЗТ. Применение порогового значения альбумин-скорректированного соотношения tCa/iCa как инструмента скрининга привело бы к ошибочному отнесению четырех пациентов, как имеющих аккумуляцию цитрата. С другой стороны, когда эти случаи были подвергнуты повторной оценке с использованием мультипараметрического подхода, что был предложен Khadhzynov et al. [4], эти пациенты не показали траектории, что последовательно отражают нарушения метаболизма цитрата и его аккумуляцию. На Рис. 1 суммированы биохимические профили ложно-положительных случаев, выявленных с помощью альбумин-скорректированного соотношения tCa/iCa > 2.5. У этих пациентов потребность в добавлении кальция с течением времени не увеличивалась или изначально увеличивалась, а затем стабилизировалась, в то время как ионизированная гипокальциемия корректировалась. В это же самое время исходный ацидоз улучшился, что отражалось снижением концентрации лактата, подъемом рН и снижением анионной разницы. Все вместе эти характеристики не указывали на прогрессирование аккумуляции цитрата. Это является иллюстрацией того, как коррекция на альбумин может сдвинуть соотношение за пределы диагностических пороговых значений с ошибочным предположением, что у пациента с гипоальбуминемией прогрессирует аккумуляция цитрата, несмотря на отсутствие поддерживающей это предположение биохимической кинетики. 

Интерпретация соотношения tCa/iCa

Это наблюдение вскрывает центральную слабость подхода: соотношение, оптимизированное для предсказания смертности, может легко стать прогностическим инструментом, а не диагностическим тестом. И последствия здесь совсем не тривиальны. Такой подход несет в себе риск чрезмерной диагностики аккумуляции цитрата у пациентов с выраженной гипоальбуминемией, у которых высокое соотношение в первую очередь отражает тяжесть заболевания, а не истинную аккумуляцию цитрата. Это беспокойство еще более усиливается тем фактом, что формулы коррекции (типа формулы Пейна) были разработаны для корректировки общего кальция как суррогата для iCa, когда измерялся только tCa. И это обоснование весьма далеко от РЦА-ППЗТ, где цель не состоит в том, что бы определить iCa из tCa.    

Более того, эти формулы предполагают постоянное взаимодействие между альбумином и связыванием кальция при всех концентрациях альбумина, в то время как связывание кальция на грамм альбумина растет с падением его концентраций. В этих условиях коррекция альбумина может не восстанавливать скрытый сигнал, а усиливать его [11, 12]. К тому же соотношение tCa/iCa не относится к статическим маркерам, на него оказывает влияние предусмотренное протоколом введение кальция. На момент инициации ППЗТ введение цитрата приводит к немедленному падению iCa и предсказуемому раннему подъему соотношения [13]. Равновесное состояние между чистой потерей кальция в контуре и компенсаторной инфузией кальция достигается только после начальной фазы. Во время этой фазы однократные «высокие» значения очень трудно интерпретировать и должны рассматриваться как сигналы для повторной оценки трендов и контекста, а не для диагностики [14]. И в этом отношении мультипараметрический подход остается очень полезным. Структура, в которой сочетаются показатели кальция с переменными кислотно-щелочного состояния, возвращает интерпретацию к физиологии.  

Выводы 

Аккумуляция цитрата является динамическим процессом, следовательно, диагноз должен полагаться на кинетику биохимических изменений, а не на однократное измерение в одной временной точке, что уже показано недавно полученными данными временных рамок развития аккумуляции цитрата при РЦА-ППЗТ [15]. Когда это применяется вместе с общей клинической интерпретацией с фокусом именно на траектории, а не на изолированные пороговые значения, то становится возможным избежать ловушек в виде лечения суррогатного маркера, как если бы это и было событием. Действительно ли альбумин-скорректированное соотношение tCa/iCa лучше прогнозирует летальность, не имеет отношения к делу. Важно лишь, насколько точно этот показатель выявляет аккумуляцию цитрата, как патофизиологическое событие, что требует незамедлительного принятия мер. При РЦА-ППЗТ мы должны соблюдать осторожность и не перепутать маркер тяжести критического заболевания с диагностическим инструментом для аккумуляции цитрата.     

 

References

  1. Schneider AG, Journois D, Rimmelé T. Complications of regional citrate anticoagulation: accumulation or overload? Crit Care. 2017;21:281. https://doi.org/10.1186/s13054-017-1880-1.
  2. Kramer L, Bauer E, Joukhadar C, Strobl W, Gendo A, Madl C, et al. Citrate pharmacokinetics and metabolism in cirrhotic and noncirrhotic critically ill patients: Crit Care Med. 2003;31:2450–5. https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000084871.76568.E6.
  3. Meier-Kriesche H-U, Gitomer J, Finkel K, DuBose T. Increased total to ionized calcium ratio during continuous venovenous hemodialysis with regional citrate anticoagulation: Crit Care Med. 2001;29:748–52. https://doi.org/10.1097/00003246-200104000-00010.
  4. Khadzhynov D, Schelter C, Lieker I, Mika A, Staeck O, Neumayer H-H, et al. Incidence and outcome of metabolic disarrangements consistent with citrate accumulation in critically ill patients undergoing continuous venovenous hemodialysis with regional citrate anticoagulation. J Crit Care. 2014;29:265–71. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2013.10.015.
  5. Boer W, Van Tornout M, Solmi F, Willaert X, Schetz M, Oudemans-van Straaten H. Determinants of total/ionized calcium in patients undergoing citrate CVVH: a retrospective observational study. J Crit Care. 2020;59:16–22. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2020.05.005.
  6. Müller MM, Weber A, Bartussek J, Bachmann J, Buhlmann A, Kadler G, et al. Incidence, severity, and predictors of citrate accumulation during continuous kidney replacement therapy in the critically ill. Crit Care. 2025;29:468. https://doi.org/10.1186/s13054-025-05691-2.
  7. Khawaja I, Gopireddy NSR, Grover S, Radford G, Fraer M, Nizar JM, et al. Albumin-corrected calcium ratios for citrate accumulation increase detection and improve mortality prediction in continuous kidney replacement therapy. Crit Care. 2026;30:111. https://doi.org/10.1186/s13054-026-05933-x.
  8. Afshinnia F, Belanger K, Palevsky PM, Young EW. Effect of ionized serum calcium on outcomes in acute kidney injury needing renal replacement therapy: secondary analysis of the Acute Renal Failure Trial Network Study. Ren Fail. 2013;35:1310–8. https://doi.org/10.3109/0886022X.2013.828258.
  9. Thongprayoon C, Cheungpasitporn W, Radhakrishnan Y, Petnak T, Qureshi F, Mao MA, et al. Impact of hypoalbuminemia on mortality in critically ill patients requiring continuous renal replacement therapy. J Crit Care. 2022;68:72–5. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2021.12.008.
  10. Payne RB, Little AJ, Williams RB, Milner JR. Interpretation of serum calcium in patients with abnormal serum proteins. Br Med J. 1973;4:643–6. https://doi.org/10.1136/bmj.4.5893.643.
  11. Desgagnés N, King JA, Kline GA, Seiden-Long I, Leung AA. Use of albumin-adjusted calcium measurements in clinical practice. JAMA Netw Open. 2025;8:e2455251. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2024.55251.
  12. Besarab A, Caro JF. Increased absolute calcium binding to albumin in hypoalbuminaemia. J Clin Pathol. 1981;34:1368–74. https://doi.org/10.1136/jcp.34.12.1368.
  13. Kalb R, Kram R, Morgera S, Slowinski T, Kindgen‐Milles D. Regional citrate anticoagulation for high volume continuous venovenous hemodialysis in surgical patients with high bleeding risk. Ther Apher Dial. 2013;17:202–12. https://doi.org/10.1111/j.1744-9987.2012.01101.x.
  14. Bai M, Yu Y, Zhao L, Tian X, Zhou M, Jiao J, et al. Regional citrate anticoagulation versus no anticoagulation for CKRT in patients with liver failure with increased bleeding risk. Clin J Am Soc Nephrol. 2024;19:151–60. https://doi.org/10.2215/CJN.0000000000000351.
  15. Bidar F, Chardon N, Darnajoux Q, Petit M, Fellahi J-L, Aubrun F, et al. Clinical and biological profiles associated with the time of occurrence of citrate accumulation in patients receiving continuous renal replacement therapy. Crit Care. 2025;29:407. https://doi.org/10.1186/s13054-025-05648-5.

Источник: https://link.springer.com/article/10.1186/s13054-026-06006-9?utm_source=bmc_etoc&utm_medium=email&utm_campaign=CONR_13054_AWA1_GL_DTEC_054CI_TOC-260405

Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!

Buy Me a Coffee
аккумуляция цитрата продолженная почечно-заместительная терапия региональная цитратная антикоагуляция соотношение tCa/iCa