Сосудистая проницаемость и потеря гликокаликса при сепсисе: роль интенсивной инфузионной терапии (Intensive Care Med, апрель 2026)

Интенсивная инфузионная терапия с кристаллоидами относится к первому шагу гемодинамического менеджмента сепсиса, при этом принимая во внимание, что почти 3/4 введенного объема теряется в интерстициальном пространстве [1]. Поскольку до настоящего времени оптимальная доза не установлена, положительный баланс жидкости может быть независимым предиктором летальности [2]. Точные механизмы неизвестны. Большие объемы жидкости могут увеличивать градиент трансваскулярного давления, тем самым усугубляя отек тканей. Альтернативный механизм, — жидкости могут напрямую вносить свой вклад в сосудистую проницаемость. Этот короткий обзор рассматривает комплексные взаимодействия между жидкостями и сосудистой проницаемостью при сепсисе.

Как возникает сосудистая утечка при сепсисе? 

При сепсисе увеличенная сосудистая утечка является результатом деградации гликокаликса (glycocalyx [GCX]) и разрушения межклеточных контактов. Провоспалительные цитокины, — TNF и IL-6, а также активные формы кислорода наряду с чрезмерным (не физиологическим) напряжением сдвига (известное еще как касательное напряжение или «shear stress») напрямую активируют эндотелиальные клетки и стимулируют высвобождение таких активных ферментов, как гепариназа и матричные металлопротеазы (matrix metalloproteinases [MMPs]). Эти ферменты разрушают или «сбрасывают (shed)» компоненты GCX, такие как гепаран сульфат, синдеканы и гликопротеины. Потеря GCX ведет к «обнажению» адгезивных контактов (к примеру, сосудистый эндотелиальный кадгерин [VE-cadherin]) и плотных контактов (к примеру, клаудины [claudins], окклудин [occludin]), оставляя их беззащитными  к воздействию воспалительных цитокинов и к ферментативному гидролизу, что все вместе приводит к разрушению межклеточных контактов в эндотелии и нарушению целостности эндотелиального барьера. Такие изменения в функции эндотелиального барьера в основном происходят в микроциркуляции, где проницаемость регулируется физиологически [3].     

Потеря GCX еще больше усиливает сосудистую проницаемость за счет нарушения механотрансдукции, к примеру, GCX-опосредованная возможность эндотелиальных клеток воспринимать и транслировать напряжение сдвига на стабильность цитоскелета. Нарушенная механотрансдукция поддерживает сжатие цитоскелета через пути RhoA/ROCK, приводя к дестабилизации плотных контактов и формированию межклеточных разрывов. Взятые вместе, эти процессы заканчиваются утечкой белков плазмы, накоплением интерстициальной жидкости и экстравазацией иммунных клеток.  

Степень эндотелиального повреждения и потери гликокаликса может различаться в зависимости от этиологии сепсиса. Эти различия, вероятно, отражают вариабельность интенсивности воспаления, бремени патогена и вклада происходящих из кишечника медиаторов в системную дисфункцию эндотелия. Тем не менее, тяжесть течения сепсиса последовательно связана со степенью разрушения GCX. Но остается вопрос, действительно ли жидкости усугубляют повреждение гликокаликса и сосудистую утечку или же они являются только лишь вмешивающимися факторами тяжести заболевания.

Как оценить потерю гликокаликса? 

Золотым стандартом изучения потери GCX остается электронная микроскопия [4]. С другой стороны, эта технология ограничена экспериментальными условиями. Сублингвальная или интравитальная (прижизненная) микроскопия могут предоставить непрямую визуализацию толщины GCX, но возможности этих технологий в клинической практике также ограничены. Тем самым, в клинических исследованиях циркулирующие уровни синдеканов, гепаран сульфата и гилуронана (hyaluronan) служат в качестве суррогатных маркеров разрушения GCX. С другой стороны, эти маркеры не являются специфичными, так они могут происходить из других тканей, что может больше отражать кумулятивный сброс GCX, а не изменения его в реальном времени, к тому же на уровни этих маркеров еще оказывает влияние почечный и печеночный клиренс. Исходя из этого, остается неопределенным, с какой точностью эти маркеры отражают динамику потери гликокаликса [5-7]. 

По какому механизму жидкости вносят свой вклад в сброс гликокаликса? 

Во-первых, введение жидкости увеличивает поток крови и внутрисосудистое давление, что у пациентов с сепсисом и нарушенной микрососудистой ауторегуляцией с гетерогенностью локального потока может провоцировать не физиологический сдвиг напряжения на поверхности эндотелия с дестабилизацией цитоскелетных якорей гликокаликса (Рис. 1). Избыточный или не физиологичный сдвиг напряжения, особенно в условиях воспаления, может еще больше повреждать GCX за счет возросшего высвобождения предсердного натрийуретического пептида, который, свою очередь, за счет связывания гуанилил-циклазы-А активирует протеин-киназу G (PKG), что все вместе активирует металлопротеиназу и гепараназу, приводя к ферментному гидролизу GCX [5]. 

Во-вторых, введение кристаллоидов разбавляет циркулирующие протективные факторы, такие как альбумин, антитромбин и сфингозин-1-фосфат, что несут критическое значение для стабилизации GCX. Более того, такое разбавление делает GCX более уязвимым к ферментному гидролизу (Рис. 1)      

Какие доказательства тому, что объем жидкости оказывает влияние на сброс гликокаликса при сепсисе? 

В обсервационных исследованиях сепсиса объем внутривенно введенной жидкости показал ассоциацию с возрастанием уровней компонентов GCX [5-7]. С другой стороны, объем введенной жидкости также был ассоциирован с тяжестью шока и, тем самым, мог быть только лишь вмешивающимся фактором. 

Суб-исследования рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых пациенты с сепсисом случайным образом распределялись в группу либеральной или рестриктивной стратегий интенсивной инфузионной терапии предоставили много лучшее сравнение. Суб-исследование РКИ «REFRESH» не сообщило о различиях в уровнях синдекана, гепаран сульфата и гиалуронана между группами [8]. С другой стороны, различие в объеме жидкости между группами составило только 800 мл. В суб-исследовании РКИ «CLOVERS» эта разница между группами составила 2100 мл, но и здесь не было показано различающихся концентраций биомаркеров деградации GCX [9]. 

Теоретически, скорость введения жидкости оказывает влияние на сдвиг напряжения (shear stress) и, тем самым, на деградацию GCX. С другой стороны, исследование, что сравнило скорость 30 мл/кг/час со скоростью 10 мл/кг/час во время периода интенсивной терапии септического шока, также не смогло показать различий в уровнях синдекана [10]. И наоборот, при педиатрическом септическом шоке было обнаружено, что болюс кристаллоидов, равный 20 мл/кг, поддерживает деградацию GCX, которая оценивалась с помощью сублингвальной микроскопии и уровней синдекана. И эта деградация GCX была заметнее при введении солевого раствора, чем при введении сбалансированных растворов [11]. Необходимо отметить, что гиперхлоремия, связанная с применением солевого раствора, и последующий метаболический ацидоз могут вносить существенный вклад в деградацию гликокаликса, поддерживая эндотелиальную дисфункцию [12]. 

Как тип жидкости влияет на исчезновение гликокаликса при сепсисе? 

Богатые белком жидкости могут оказывать защитное действие против потери гликокаликса по сравнению с кристаллоидами. Предполагаемые механизмы следующие: (1) Предотвращение разведения альбумина, что улучшает поддержание толщины GCX и, возможно, механотрансдукции; (2) Плазма также может рассматриваться с позиции пользы, поскольку восполняет дефицит таких ферментов, как TIMP3 (тканевой ингибитор металлопротеиназы 3), что ингибирует ММРs, или ADAMTS13, защита которого заключается в расщеплении токсичных мультимеров фактора фон Виллебранда (toxic vWF multimers) [13]. В исследовании, что рандомизировало пациентов с сепсисом на получающих либо  альбумин, либо кристаллоиды, было показано, что пациенты, получившие альбумин, имели значимое снижение концентраций VE-кадгерина, но без существенных различий в уровне синдекан-1 [14]. В экспериментальных моделях сепсиса было обнаружено, что плазма сохраняет гликокаликс и целостность сосудистого барьера по сравнению с кристаллоидами, что может быть связано с объем-сберегающим эффектом (a volume-sparing effect) [15]. Но эти результаты не повторяются в исследованиях пациентов с сепсисом, где плазма не снижала уровни биомаркеров GCX по сравнению с раствором Рингер-лактат [16]. Несомненно, что этому исследованию мешали межгрупповые различия на исходном уровне и получение пациентами значительных объемов жидкости (почти 3 л) до рандомизации. Исходя из вышеизложенного можно сделать предположение, что ассоциация между введение плазмы и сохранением GCX наиболее заметна у пациентов с травмой [17], чем у пациентов с сепсисом, что может быть связано с тяжестью шока, типом шока и/или с объемом интенсивной инфузионной терапии. 

При сепсисе деградация GCX показывает сильную ассоциацию с летальностью. Основываясь как на физиологии, так и на результатах экспериментальных исследований, есть все основания полагать, что объем введенной жидкости при интенсивной терапии содействует исчезновению GCX, как это было предложено при травме. Несомненно и другое, клинические исследования сепсиса не показали, что более высокие объемы жидкости индуцируют деградацию GCX, по меньшей мере у пациентов с умеренной тяжестью заболевания, у которых высокие объемы жидкости не приводят к ухудшению клинических исходов. Тем самым, концепция «дружелюбная к гликокаликсу» стратегия интенсивной инфузионной терапии при сепсисе на сегодня остается без достоверных фактических данных и может рассматриваться как предположение. Дальнейшие исследования роли жидкостей в деградации GCX при сепсисе необходимо нацеливать на понимание влияния этиологии шока на состояние GCX с последовательным исключением вмешивающихся факторов, связанных со стратегией интенсивной инфузионной терапии.

 

Reference

1. Nunes TS, TeixeiraLadeira R, ToneteBafi A, Pontes C, de Azevedo L, Ribeiro Machado F, Geraldo Rezende Freitas F (2014) Duration of hemody- namic effects of crystalloids in patients with circulatory shock after initial resuscitation. Ann Intensive Care 4:25. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13613- 014- 0025-9 
2. Messina A, Albini M, Samuelli N, Brunati A, Costantini E, Lionetti G, Lubian M, Greco M, Matronola GM, Piccirillo F, De Backer D, Teboul JL, Cecconi M (2024) Fluid boluses and infusions in the early phase of resuscitation from septic shock and sepsis-induced hypotension: a retrospective report and outcome analysis from a tertiary hospital. Ann Intensive Care 14(1):123. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13613- 024- 01347-6 
3. Levick JR, Michel CC (2010) Microvascular fluid exchange and the revised Starling principle. Cardiovasc Res 87(2):198–210. https:// doi. org/ 10. 1093/ cvr/ cvq062 
4. Becker BF, Chappell D, Bruegger D, Annecke T, Jacob M (2010) Thera- peutic strategies targeting the endothelial glycocalyx: acute deficits, but great potential. Cardiovasc Res 87(2):300–310. https:// doi. org/ 10. 1093/ cvr/ cvq137 
5. Chappell D, Bruegger D, Potzel J, Jacob M, Brettner F, Vogeser M, Conzen P, Becker BF, Rehm M (2014) Hypervolemia increases release of atrial natriuretic peptide and shedding of the endothelial glycocalyx. Crit Care 18(5):538. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 014- 0538-5 
6. Halbgebauer R, Brauna CK, Denk S, Mayer B, Cinelli P, Radermacher P, Wanner GA, Simmen HP, Gebhard F, Rittirsch D, Huber-Lang M (2018) Hemorrhagic shock drives glycocalyx, barrier and organ dysfunction early after polytrauma. J Crit Care 44:229–237. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jcrc. 2017. 11. 025 
7. Hippensteel JA, Uchimido R, Tyler PD, Burke RC, Han X, Zhang F, McMur- try SA, Colbert JF, LindsellCJ ADC, Kellum JA, Yealy DM, Linhardt RJ, Shap- iro NI, Schmidt EP (2019) Intravenous fluid resuscitation is associated with septic endothelial glycocalyx degradation. Crit Care 23(1):259. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 019- 2534-2 
8. Macdonald S, Bosio E, Keijzers G, Burrows S, Hibbs M, O’Donoghue H, Taylor D, Mukherjee A, Kinnear F, Smart L, Ascencio-Lane JC, Litton E, Fraser J, Shapiro NI, Arendts G, Fatovich D, The REFRESH Trial Investigators (2019) Effect of intravenous fluid volume on biomarkers of endothelial glycocalyx shedding and inflammation during initial resuscitation of sepsis. Crit Care 23:259. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 019- 2534-2 
9. Osima K, di Gravio C, Yan B, McMurty SA, Burke R, Levoir LM, Kravitz MS, Stephenson D, Issaian A, Hansen KC, Douglas IS, Self WH, Lindsell CJ, Schildcrout JS, Schmidt EP, Shaprio NI (2025) Endothelial Glycocalyx degradation in sepsis: analysis of the crystalloid liberal or vasopres- sors early resuscitation in sepsis (CLOVERS) trial, a multicenter, phase 3. Randomized Trial Ann Am Thorac Soc 22(9):1382–1393. https:// doi. org/ 10. 1513/ Annal sATS. 202501- 012OC 
10. Saoraya J, Wongsamita L, Srisawat N, Musikatavorn K (2021) The effects of a limited infusion rate of fluid in the early resuscitation of sepsis on glycocalyx shedding measured by plasma syndecan-1: a rand- omized controlled trial. J Intensive Care 9(1):1. https:// doi. org/ 10. 1186/ s40560- 020- 00515-7 
11. Fernández-Sarmiento J, Salazar-Peláez LM, Acevedo L, Niño-Serna LF, Flórez S, Alarcón-Forero L, Mulett H, Gómez L, Villar JC (2023) Endothelial and glycocalyx biomarkers in children with sepsis after one bolus of unbalanced or balanced crystalloids. Ped Crit Care Med 24(3):213–221. https:// doi. org/ 10. 1097/ PCC. 00000 00000 003123 
12. Bangalore H, Carter MJ, Parmar DPK, Austin C, Shankar-Hari M, Hunt BJ, Tibby SM (2021) Degradation of the Endothelial glycocalyx contributes to metabolic acidosis in children following cardiopulmonary bypass surgery. Pediatr Crit Care Med 22(11):e571–e581. https:// doi. org/ 10. 1097/ PCC. 00000 00000 002746 
13. van den Brink DP, Kleinveld DJB, Sloos PH, Thomas KA, Stensballe Johans- son PI, Pati S, Sperry J, Spinella PC, Juffermans NP (2021) Plasma as a resuscitation fluid for volume-depleted shock: potential benefits and risks. Transf 61(Suppl 1):S301–S312. https:// doi. org/ 10. 1111/ trf. 16462 
14. Piotti A, Novelli D, Meessen JMTA, Ferlicca D, Coppolecchia S, Marino A, Salati G, Savioli M, Grasselli G, Bellani G, Pesenti A, Masson S, Caironi P, Gattinoni L, Gobbi M, Fracasso C, Latini R, on behalf of the ALBIOS Investigators (2021) Endothelial damage in septic shock patients as evi- denced by circulating syndecan-1, sphingosine-1-phosphate and soluble VE-cadherin: a substudy of ALBIOS. Crit Care. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 021- 03545-1 
15. van den Brink DP, Kleinveld DJB, Polet CA, Veltman H, Roelofs JJTH, Weber NC, Juffermans NP (2025) Plasma attenuates endothelial injury compared to crystalloids in a ventilated rat pneumosepsis model. PLoS ONE 20(2):e0319272. https:// doi. org/ 10. 1371/ journ al. pone. 03192 72 
16. Clausen NE, Meyhoff CS, Henriksen HH, Lindhardt A, Pott FC, Lunen TB, Gybel-Brask M, Lange T, Johansson PI, Stensballe J (2024) Plasma as endothelial rescue in septic shock: a randomized, phase 2a pilot trial. Transfusion 64(9):1653–1661. https:// doi. org/ 10. 1111/ trf. 17939 
17. Gruen DS, Brown JB, Guyette FX, Vodovotz Y, Johansson PI, Stensballe J, Barclay DA, Yin J, Daley BJ, Miller RS, Harbrecht BG, Claridge JA, Phelan HA, Neal MD, Zuckerbraun BS, Billiar TR, Sperry JL, PAMPer study group (2020) Prehospital plasma is associated with distinct biomarker expression fol- lowing injury. JCI Insight 5(8):e135350. https:// doi. org/ 10. 1172/ JCIin sight. 135350

Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-026-08293-w