Иммунные ответы и иммуномодуляция при сепсисе: призыв к выявлению поддающихся лечению механизмов (Intensive Care Med, апрель 2026)

Сепсис остается критической глобальной проблемой здравоохранения, неся ответственность за почти 20% ежегодных смертей во всем мире [1]. При том, что нет никаких сомнений, что глобальное неравенство в здравоохранении препятствует последовательному оказанию высококвалифицированной медицинской помощи каждому пациенту с сепсисом, не менее важная проблема здравоохранения состоит в том, что до настоящего момента отсутствуют эффективные методы лечения сепсиса [2]. 

Современные согласованные определения сепсиса [3] во главу угла ставят дисрегуляцию иммунных ответов, как важного причинного механизма между инфекцией и угрожающей жизни органной дисфункцией. Такая модель заболевания описывает сепсис как совокупность нарушений иммунитета, поддающихся различным иммуномодулирующим методам лечения. Следовательно, из этого следует, что иммунопатологическая и фенотипическая гетерогенность были бы нормой при сепсисе, и, тем самым, следует ожидать неудачных клинических исследований. Исходя из этого, вместо повторения аргументов о гетерогенность и прецизионной медицине [4, 5], мы основное внимание уделили описанию основных механизмов дисрегуляции иммунитета, проливая свет на новые пути, что позволят изучить иммуномодуляцию как для пациентов с сепсисом, так и для выживших от сепсиса. 

Иммунная система человека регулярно сталкивается с вирусами, бактериями, простейшими и грибами, что могут стать причиной сепсиса. Такие регулярные взаимодействия между хозяином и патогеном поддерживают иммунную систему в постоянной готовности к последующим инфекционным вызовам. В более широком смысле, врожденная и адаптивная иммунные системы эволюционируют для того, что бы отвечать разнообразию потенциальных патогенов для борьбы с ними, но эта борьба проходит по фундаментально различающимся путям. Когда иммунная система чувствует опасность, генерируются два определенных протективных иммунных ответа с дивергентными эффекторными ролями, что и определяет потенциальные исходы при сепсисе, когда один из этих ответов элиминирует микробную угрозу (резистенция или сопротивление), а другой снижает негативное влияние микробной угрозы на состояние здоровья хозяина (к примеру, толерантность к болезни) [6-9]. Механизмы резистенции/сопротивления снижают бремя патогена путем масштабной детекции сигналов опасности (что ранжируются от молекулярных паттернов до живых патогенов), нейтрализации токсинов, киллинга и/или выдворения патогенов. Механизмы толерантности к заболеванию снижают уязвимость хозяина к метаболической дисфункции и повреждению тканей (что также именуется «издержками, или стоимостью, воспаления для хозяина» [inflammatory cost to the host ]), которые вызываются как прямым воздействием патогена, так и опосредованно иммунными ответами сопротивления. Другой важной характеристикой хозяина, что также определяет конечные результаты для хозяина от инфекции и сепсиса, является иммунная устойчивость или механизмы, что контролируют возможности иммунной системы в быстром восстановлении гомеостаза до исходных, — до начала заболевания, — уровней после избавления от микробной угрозы и возобновлении иммунного надзора в отношении других возможных угроз. Связанный с этим, но механистически отличающийся активный биологический процесс, восстанавливающий гомеостаз на тканевом уровне после отведения микробной угрозы, носит термин разрешение (англ.- resolution). Исходя из этого и в контексте основ иммунологии, мы ранее уже приводили вступительное определение дисрегулируемых иммунных ответов при сепсисе, как измененный гомеостаз с патологическим разрушением механизмов опосредованного иммунитетом сопротивления (resistance), толерантности к заболеванию, устойчивости и разрешения [2].       

Такое определение дисрегулированных иммунных ответов может быть сопоставлено с текущей моделью заболевания для сепсиса и других критических заболеваний, где инфекция относится к этиологии, таких как острый респираторный дистресс синдром. Разрушенное сопротивление манифестирует как провоспалительные ответы, выходящие за рамки необходимых и достаточных для устранения микробной угрозы, приводя к тканевому повреждению и органной дисфункции. Конкурентные противовоспалительные ответы (что рассматриваются как компенсаторные) делают хозяина уязвимым как к «дремлющим» вирусам (к примеру, цитомегаловирус), так и к нозокомиальным инфекциям, вызываемым менее вирулентными патогенами (к примеру, энтерококки, candida albicans). Такие ответы сопротивления по разному именуются в литературе, а именно гипервоспаление, цитокиновый шторм и паралич иммунитета (immune paralysis), наряду с другими терминами. О наличии дисрегуляции можно предположить, когда одновременно происходят изменения цитокинов Тип-1, Тип-2, Тип-3 и иммунных клеток, что говорит о разрушении иммунного гомеостаза [10, 11]. Целями большинства исследований сепсиса служат механизмы опосредованного иммунитетом сопротивления, поскольку они, эти механизмы, явным образом представляют издержки/стоимость воспаления для хозяина и определяют исходы хозяина при сепсисе. Сбой толерантности к заболеванию проявляется как нарушения метаболизма хозяина и тканевой функции, представляя угрожающую жизни органную дисфункцию в модели сепсиса. На животных моделях сепсиса было показано, что низкие дозы антрациклинов защищают организм хозяина путем активации реакций на повреждение ДНК и путями аутофагии [12], в то время как тетрациклины защищают хозяина путем воздействия на миторибосому с последующим подавлением синтеза белка [13]. Толерантность к заболеванию возможно генерировать  путем индукции ферритиновой Н-цепи, связывающей железо, которая контролирует метаболизм железа и глюкозы [14]. 

Механизмы устойчивости иммунитета [15] и его восстановления [16] проявляются как персистирующее критическое заболевание от недостаточности гомеостаза до его восстановления. Далее, разрушенные механизмы устойчивости иммунитета и его восстановления также объясняют персистирующее низкоуровневое воспаление, повышенный риск инфекции, сердечно-сосудистые и другие неблагоприятные последствия у выживших от сепсиса. В общем и целом, исходя из трансляционной иммунологической перспективы, сепсис можно рассматривать как несостоятельность иммунного гомеостаза, при которой механизмы защиты от патогена и протективной толерантности к заболеванию разобщаются наряду с разрушением механизмов устойчивости и восстановления, кульминацией чего становится угрожающая жизни органная дисфункция, долгосрочные последствия и смерть. 

Все эти наблюдения привели нас к предложению концептуального подхода, направленного на иммуномодуляцию при сепсисе, при котором нарушения сопротивления и толерантности к заболеванию могут быть компенсированы путем целевого смягчения чрезмерных или нарушенных компонентов этих иммунных программ. В сочетании с детальным механистическим пониманием и наличием множества клинически одобренных препаратов, показания к применению которых могут быть расширены, этот подход обладает доступной возможностью быстрой трансляции для получения клинической пользы. Мы отмечаем здесь, что до тех пор, пока не будут получены дополнительные фактические данные, наше предложение представляет собой всего лишь доступные к проверке гипотезы, что возможно осуществить в исследованиях на людях. Наше предложение осуществимо, принимая во внимание доступность технологий для иммуномиков (immunomics) на системной уровне [17] и важность дальнейшего прогресса в патобиологическом понимании и клиническом менеджменте сепсиса. К тому же, во время тестирования этого подхода было бы разумным рассмотреть, действительно такие исследования иммуномодулирующих методов лечения должны большее внимание уделять специфическим популяциям сепсиса, определяемых либо причинным микробным агентом и/или источником инфекции, принимая во внимание различия в иммунных ответах. 

В этом контексте позвольте нам рассмотреть следующий сценарий. Пациенты с сепсисом могут быть распределены на группы на основании экспрессии программ сопротивления и толерантности к заболеванию [6] на четыре состояния иммунитета (Рис.1). При прочих равных условиях пациенты с сепсисом и состоянием иммунитета с сохраненными оптимальным сопротивлением и толерантностью к заболеванию, вероятно, будут иметь много лучшие исходы (А-иммунный статус), поскольку эти пациентов с большей эффективностью элиминируют микробную угрозу с меньшими издержками воспаления для хозяина. Из этого следует, что пациенты с сепсисом со статусом иммунитета «низкое сопротивление, низкая толерантность к заболеванию», вероятно, будут иметь наихудшие исходы (D-иммунный статус). Следовательно, иммуномодулирующие методы лечения своей целью будут иметь привести пациентов с иммунными статусами B-, C- и D- к иммунному статусу А-, что сможет улучшить клинические исходы сепсиса. Иными словами, такой подход позволит нам напрямую количественно оценить и целенаправленно воздействовать на иммунные эффекторные механизмы, вызывающие сниженную сопротивляемость с иммуносупрессией, высокую сопротивляемость и низкую толерантность к заболеванию путем перепрофилирования клинически одобренных лекарственных средств для тестирования в клинических исследованиях иммуномодуляции в целях улучшения клинических исходов при сепсисе [2] (Рис.1). На сегодня остается неясным, действительно ли линейное возрастание пользы может случиться, если мы селективно изменим выраженность сопротивления или толерантности к заболеванию. Более того, такой подход может выявить неожиданные эффекты лекарственных средств, когда ими будет осуществляться модуляция дисрегулированных иммунных ответов при сепсисе. Аналогичным образом, если выживаемость при сепсисе позиционируется как состояние нарушенной устойчивости иммунитета, то тогда долгосрочный риск неблагоприятных последствий, таких как инфекции [18], сердечно-сосудистые исходы [19] и смерть, становится объяснимым и потенциально предотвратимым. Нарушенная устойчивость иммунитета может быть количественно определена низким соотношением CD4 +/CD8 +, сигнатурами экспрессии генов, указывающих на иммунокомпетентность, и воспалением, ассоциированным со смертностью [15]. К тому же имеются суррогатные индикаторы нарушений устойчивости иммунитета, такие как возрастание интерлейкина-6, истощение Т-клеток, снижение наивных Т-клеток, что сопряжено с ростом терминально-дифференцированных Т-клеток памяти, что все вместе указывает на воспаление у выживших от сепсиса. Такая механистическая информация предоставляет возможность для иммуномодулирующих методов лечения, таких как вакцины, препараты, направленные на стимуляцию восстановления, противовоспалительные препараты, что, в конечном итоге, приведет к более лучшим результатам лечения выживших от сепсиса. 

В заключение, — рассматривая сохраняющееся отсутствие внятных терапевтических успехов за последние четыре десятилетия, мы предлагаем механистически управляемую трансляционную структуру исследований, основанную на фундаментальных иммунологических принципах и клинических доказательствах, что имеет потенциал для рационального ориентирования в разработке иммуномодулирующих методов лечения сепсиса и других инфекционных заболеваний с большой вероятностью успеха.                     

References 

1. Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, Shackelford KA, Tsoi D, Kievlan DR, Colombara DV, Ikuta KS, Kissoon N, Finfer S, Fleischmann‑Struzek C, Machado FR, Reinhart KK, Rowan K, Seymour CW, Watson RS, West TE, Marinho F, Hay SI, Lozano R, Lopez AD, Angus DC, Murray CJL, Naghavi M (2020) Global, regional, and national sepsis incidence and mortal‑ ity, 1990–2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet 395:200–211 
2. Shankar‑Hari M, Calandra T, Soares MP, Bauer M, Wiersinga WJ, Prescott HC, Knight JC, Baillie KJ, Bos LDJ, Derde LPG, Finfer S, Hotchkiss RS, Marshall J, Openshaw PJM, Seymour CW, Venet F, Vincent JL, Le Tourneau C, Maitland‑van der Zee AH, McInnes IB, van der Poll T (2024) Reframing sepsis immunobiology for translation: towards informative subtyping and targeted immunomodulatory therapies. Lancet Respir Med 12:323–336 
3. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar‑Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC (2016) The third international consensus defini‑ tions for sepsis and septic shock (Sepsis‑3). JAMA 315:801–810 
4. Kox M, Bauer M, Bos LDJ, Bouma H, Calandra T, Calfee CS, Chousterman BG, Derde LPG, Giamarellos‑Bourboulis EJ, Gomez H, Netea MG, Oster‑ mann M, van der Poll T, Scicluna BP, Seymour C, Shankar‑Hari M, Shapiro N, Singer M, Venet F, Vlaar APJ, van Vught LA, Weis S, Joost Wiersinga W, Pickkers P (2026) The immunology of sepsis: translating new insights into clinical practice. Nat Rev Nephrol 22:30–49 
5. Cajander S, Kox M, Scicluna BP, Weigand MA, Mora RA, Flohe SB, Martin‑ Loeches I, Lachmann G, Girardis M, Garcia‑Salido A, Brunkhorst FM, Bauer M, Torres A, Cossarizza A, Monneret G, Cavaillon JM, Shankar‑Hari M, Giamarellos‑Bourboulis EJ, Winkler MS, Skirecki T, Osuchowski M, Rubio I, Bermejo‑Martin JF, Schefold JC, Venet F (2024) Profiling the dysregulated immune response in sepsis: overcoming challenges to achieve the goal of precision medicine. Lancet Respir Med 12:305–322 
6. Cohn O, Yankovitz G, Peshes‑Yaloz N, Steuerman Y, Frishberg A, Brandes R, Mandelboim M, Hamilton JR, Hagai T, Amit I, Netea MG, Hacohen N, Iraqi FA, Bacharach E, Gat‑Viks I (2022) Distinct gene programs underpinning disease tolerance and resistance in influenza virus infection. Cell Syst 13(1002–1015):e1009 
7. Soares MP, Teixeira L, Moita LF (2017) Disease tolerance and immunity in host protection against infection. Nat Rev Immunol 17:83–96 
8. Martins R, Carlos AR, Braza F, Thompson JA, Bastos‑Amador P, Ramos S, Soares MP (2019) Disease tolerance as an inherent component of immu‑ nity. Annu Rev Immunol 37:405–437 
9. McCarville JL, Ayres JS (2018) Disease tolerance: concept and mecha‑ nisms. Curr Opin Immunol 50:88–93 
10. Rynne J, Mosavie M, Masse MH, Menard J, Battista MC, Maslove DM, Del Sorbo L, St‑Arnaud C, Da F, Fox‑Robichaud A, Charbonney E, Adhikari NKJ, Lamontagne F, Shankar‑Hari M, Lovit Investigators tCCCTG (2025) Sepsis subtypes and differential treatment response to vitamin C: biological sub‑study of the LOVIT trial. Intensive Care Med 51:82–93 
11. van der Poll T, Shankar‑Hari M, Wiersinga WJ (2021) The immunology of sepsis. Immunity 54:2450–2464 
12. Figueiredo N, Chora A, Raquel H, Pejanovic N, Pereira P, Hartleben B, Neves‑Costa A, Moita C, Pedroso D, Pinto A, Marques S, Faridi H, Costa P, Gozzelino R, Zhao JL, Soares MP, Gama‑Carvalho M, Martinez J, Zhang Q, Doring G, Grompe M, Simas JP, Huber TB, Baltimore D, Gupta V, Green DR, Ferreira JA, Moita LF (2013) Anthracyclines induce DNA damage response‑mediated protection against severe sepsis. Immunity 39:874–884 
13. Colaco HG, Barros A, Neves‑Costa A, Seixas E, Pedroso D, Velho T, Will‑ mann KL, Faisca P, Grabmann G, Yi HS, Shong M, Benes V, Weis S, Kocher T, Moita LF (2021) Tetracycline antibiotics induce host‑dependent disease tolerance to infection. Immunity 54(53–67):e57 
14. Weis S, Carlos AR, Moita MR, Singh S, Blankenhaus B, Cardoso S, Larsen R, Rebelo S, Schauble S, Del Barrio L, Mithieux G, Rajas F, Lindig S, Bauer M, Soares MP (2017) Metabolic adaptation establishes disease tolerance to sepsis. Cell 169(1263–1275):e1214 
15. Ahuja SK, Manoharan MS, Lee GC, McKinnon LR, Meunier JA, Steri M, Harper N, Fiorillo E, Smith AM, Restrepo MI, Branum AP, Bottomley MJ, Orru V, Jimenez F, Carrillo A, Pandranki L, Winter CA, Winter LA, Gaitan AA, Moreira AG, Walter EA, Silvestri G, King CL, Zheng YT, Zheng HY, Kimani J, Blake Ball T, Plummer FA, Fowke KR, Harden PN, Wood KJ, Ferris MT, Lund JM, Heise MT, Garrett N, Canady KR, Abdool Karim SS, Little SJ, Gianella S, Smith DM, Letendre S, Richman DD, Cucca F, Trinh H, Sanchez‑Reilly S, Hecht JM, Cadena Zuluaga JA, Anzueto A, Pugh JA, C‑t STVHCS, Agan BK, Root‑Bernstein R, Clark RA, Okulicz JF, He W (2023) Immune resilience despite inflammatory stress promotes longevity and favorable health outcomes including resistance to infection. Nat Commun 14:3286 
16. Jundi B, Lee DH, Jeon H, Duvall MG, Nijmeh J, Abdulnour RE, Pinilla‑Vera M, Baron RM, Han J, Voldman J, Levy BD (2021) Inflammation resolution circuits are uncoupled in acute sepsis and correlate with clinical severity. JCI Insight 6:e148866. https:// doi. org/ 10. 1172/ jci. insig ht. 148866 
17. Bonaguro L, Schulte‑Schrepping J, Ulas T, Aschenbrenner AC, Beyer M, Schultze JL (2022) A guide to systems‑level immunomics. Nat Immunol 23:1412–1423 
18. Shankar‑Hari M, Saha R, Wilson J, Prescott HC, Harrison D, Rowan K, Rubenfeld GD, Adhikari NKJ (2020) Rate and risk factors for rehospitalisa‑ tion in sepsis survivors: systematic review and meta‑analysis. Intensive Care Med 46:619–636 
19. Kosyakovsky LB, Angriman F, Katz E, Adhikari NK, Godoy LC, Marshall JC, Ferreyro BL, Lee DS, Rosenson RS, Sattar N, Verma S, Toma A, Englesakis M, Burstein B, Farkouh ME, Herridge M, Ko DT, Scales DC, Detsky ME, Bibas L, Lawler PR (2021) Association between sepsis survivorship and long‑term cardiovascular outcomes in adults: a systematic review and meta‑analy‑ sis. Intensive Care Med 47:931–942

Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-026-08386-6