Циркулирующий DPP3 ограничивает эффективность инфузии ангиотензина II при септическом шоке. Письмо в редакцию (Critical Care, март 2026)

Уважаемый редактор, 

Гемодинамический ответ на инфузию ангиотензина (Ang)-II у пациентов с резистентным к катехоламинам вазодиляторном шоком (catecholamine-resistant vasodilatory shock [CRVS]) показывает выраженную изменчивость. Уже описаны различные методы селекции пациентов, показавшие более выраженный ответ, включая биомаркеры (ренин и соотношение Ang-I/Ang-II) или начальное повышение артериального давления [1, 2]. Во время шока цитозольный энзим DPP3 высвобождается в кровоток с последующими глубокими нарушениями тканевой перфузии, показывая корреляции с нестабильной гемодинамикой и худшими клиническими исходами [3]. Поскольку циркулирующий (с)DPP3 также разрушает Ang-II, это может ограничивать терапевтическую эффективность Ang-II. Исходя из этого, мы изучили взаимодействие между концентрациями cDPP3 и эффективностью инфузии ангиотензин-II в повышении артериального давления в когорте пациентов с сепсисом и CRVS.

Пациенты полностью отвечали критериям Сепсис-3 и при скорости инфузии норадреналина > 0.2 мг/кг/мин этим пациентам дополнительно назначался Ang-II со скоростью инфузии 20-40 нг/кг/мин (АТ-II терапия) в течение 6-48 часов после инициации терапии норадреналином. Пациенты определялись как респондеры к АТ-II терапии тогда, когда на 25% снижалась скорость инфузии норадреналина в течение 3 часов. 

Концентрации cDPP3 определялись на исходном уровне и через 3 часа и 24 часа после начала АТ-II терапии, используя для этого люминесцентный иммуноанализ [4]. Концентрации ренина, Ang-I и Ang-2 определялись с помощью масс-спектрометрии [5]. Соотношение Ang-I/II рассчитывалось в качестве прокси дисфункции системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS). Данные представлены как медианы (IQR), Wilcoxon тесты выполнялись для оценки различий между группами.

В исследование было включено 10 пациентов, из них шесть пациентов были респондерами к АТ-II терапии, показывая снижение скорости инфузии норадреналина на 77% [49–90%] vs. 3% [-12-20%] % у не-респондеров. Респондеры имели более низкие оценки по шкале SOFA (9 [7–10) vs. 13 [11–15], p = 0.018) и более низкую исходную скорость инфузии норадреналина (0.22 [0.20–0.30] vs. 0.50 [0.41–0.63) µg/kg/min, p = 0.019). 

Исходные концентрации ренина между респондерами и не-респондерами практически не отличались: 282 [95–368] vs. 446 [274–691] µU/mL, соответственно, p = 0.352. Концентрации ренина снижались в обеих группах, но более выраженное снижение наблюдалось в группе респондеров к АТ-II терапии (Рис. 1А). Не наблюдалось значимых различий в исходном соотношении Ang-I/II. Выраженное снижение соотношения Ang-I/II  наблюдалось в обеих подгруппах сразу после инициации АТ-II терапии (Рис. 1В). Исходные концентрации cDPP3 были значительно ниже у респондеров, чем у не-респондеров (44 [22–101] vs. 531 [355–728] нг/мл, соответственно, p = 0.038) и это различие между группами сохранялось после инициации АТ-II терапии (Рис. 1С). Более выраженное снижение снижение скорости инфузии норадреналина наблюдалось у пациентов с низкими концентрациями cDPP3 по сравнению с теми, кто показывал более высокие концентрации cDPP3 (Рис. 1D). Обращает на себя внимание то, что соотношение Ang-II к инфузируемому Ang-II при АТ-II терапии имело тенденцию к увеличению в группе с высокими концентрациями cDPP3, предполагая, что даже несмотря на высокую скорость инфузии Ang-II при АТ-II терапии, это не приводило к доза-пропорциональному возрастанию концентраций Ang-II в циркуляции (Рис. 1Е), что очевидно отражает cDPP3-опосредованное разрушение экзогенного ангиотензина-II. 

Полученные в этом исследовании данные позволяют предположить причинно-следственную патофизиологическую роль cDPP3 в развитии резистентного к катехоламинам вазодиляторного шока (CRVS). Сниженная эффективность АТ-II терапии в отношении увеличения артериального давления у пациентов с высокими концентрациями cDPP3 и непропорциональная к вводимой дозе концентрация циркулирующего ангиотензина II после инициации АТ-II терапии у этих пациентов предполагают разрушение Ang-II, в основе которого лежит воздействие cDPP3. Поскольку cDPP3 разрушает циркулирующий Ang-II, это может ослаблять механизм отрицательной обратной связи с помощью которого Ang-II подавляет продукцию ренина почками после восстановления функции RAAS. Это может объяснить постоянно высокие уровни ренина, что наблюдаются у не-респондеров.

Исходные концентрации ренина в этом пилотном исследовании были почти в два раза выше, чем в исследовании ATHOS-III. Это можно объяснить, почему исходные концентрации ренина не показали ассоциаций с эффективность АТ-II терапии в текущем исследовании, поскольку максимальные реакции ренина были уже представлены в обеих подгруппах как следствие глубокой дисфункции RAAS. Отсутствие различий в соотношении Ang I/II можно объяснить большой вариабельностью концентраций метаболитов ангиотензина, что, в сочетании с малым размером выборки, ограничивает шансы в выявлении статистически значимых различий.

Вызывает интерес то, что авторы post-hoc анализа исследования ATHOS-III предположили о наличии возможных внутренних дефектов функции ангиотензин-превращающего фермента или о наличии неизвестных циркулирующих пептидов-ингибиторов, как о патофизиологических механизмах, объясняющих вазопрессор-резистентный фенотип. Основываясь на наших результатах, cDPP3 в этом процессе может играть роль ключевого пептида-ингибитора, снижая ответы эндогенного Ang-II до той степени, при которой развивается резистентный к катехоламинам вазодиляторный шок.     

Полученные в этом пилотном исследовании результаты могут иметь важные клинические последствия. Во-первых, cDPP3 показал перспективы в качестве терагностического маркера резистентного к катехоламинам вазодиляторного шока, когда высокие концентрации cDPP3 предрасполагают к сниженной эффективности вазопрессорной терапии Ang-II (терапия спасения). Во-вторых, блокирующее cDPP3 антитело, именуемое процизумаб (Procizumab), нацелено на предотвращение губительных эффектов cDPP3 и может применяться как монотерапия, направленная на стабилизацию гемодинамики, и как адъювантная терапия, направленная на повышение эффективности АТ-II терапии. Это лекарственное средство на сегодня подвергается клиническому исследованию фазы 1b/2a [3] и мы с нетерпением ждем результатов.

 

References

1. Leisman DE, Wieruszewski PM, Busse LW, Chawla LS, Hibbert KA, Handisides DR, et al. An index of the initial blood pressure response to angiotensin II treatment and its association with clinical outcomes in vasodilatory shock. Crit Care. 2025;29(1):81.
2. Bellomo R, Wunderink RG, Szerlip H, English SW, Busse LW, Deane AM, et al. Angiotensin I and angiotensin II concentrations and their ratio in catecholamine-resistant vasodilatory shock. Crit Care. 2020;24(1):43.
3. van Lier D, Kox M, Pickkers P. Promotion of vascular integrity in sepsis through modulation of bioactive adrenomedullin and dipeptidyl peptidase 3. J Intern Med. 2021; 289(6):792-806 . https://doi.org/10.1111/joim.13220
4. Donato LJ, Meeusen JW, Scott RJ, Vasile VC, Jaffe AS. Method Validation of Dipeptidyl Peptidase 3 Assay. J Appl Lab Med. 2026;11(2); 350-356 . https://doi.org/10.1093/jalm/jfaf173
5. Kovarik JJ, Antlanger M, Domenig O, Kaltenecker CC, Hecking M, Haidinger M, et al. Molecular regulation of the renin-angiotensin system in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transpl. 2016;31(5):851.

Источник: https://link.springer.com/article/10.1186/s13054-026-05971-5?utm_source=bmc_etoc&utm_medium=email&utm_campaign=CONR_13054_AWA1_GL_DTEC_054CI_TOC-260326