Уважаемый редактор,
Тяжелая внебольничная пневмония (severe community-acquired pneumonia [sCAP]) относится к частой причине поступления в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и характеризуется высокой летальностью. Современные международные клинические руководства рекомендуют системные кортикостероиды у пациентов с sCAP, течение которой осложнилось септическим шоком [1]. Показания к кортикостероидам при sCAP, возможно, немного шире и включают пациентов с избыточным воспалительным ответом [2]. С другой стороны, лечебные эффекты остаются гетерогенными и все больше становится понятным, что именно степень системного воспаления, а не тяжесть течения пневмонии, может стать ключевой детерминантой ответа на кортикостероиды [3]. Действительно ли определенные клинические и биологические фенотипы в популяции тяжелой пневмонии с выраженным воспалением оказывают влияние на клинические исходы или модификацию эффективности кортикостероидов, остается неясным.
Мы изучили гетерогенность фенотипов в когорте пациентов с sCAP и выраженным воспалительным ответом (С-реактивный белок > 150 мг/л на момент поступления в ОИТ), включенной в рандомизированное исследование, где пациенты получали либо внутривенный метилпреднизолон (0.5 мг/кг каждые 12 часов в течение 5 дней) или плацебо с началом введения в течение 36 часов после госпитализации [4]. Нашими целями стали идентификация фенотипов на основании данных с использованием исходных клинических и биологических переменных, и изучение, действительно ли фенотипы ассоциированы с клиническими исходами или модифицируют эффект адъювантной кортикостероидной терапии.
Все анализы были сделаны в популяции «намерение к лечению» (the intention-to-treat population). О продолженных переменных сообщалось как средние (стандартное отклонение) или как медианы (межквартильный размах), а категориальные переменные как количество и проценты. Сравнения проводились с помощью t-теста Стюдента или U-теста Манн-Уитни для продолженных переменных и chi-квадрат или тест Фишера для категориальных переменных. Для создания пяти условных наборов данных, включивших демографию, коморбидность, физиологию и лабораторные данные, было применено многократное вычисление с использованием полностью условной спецификации. Локальные этические комитеты одобрили протокол исследования, а информированное согласие было получено от всех участников или их официальных представителей.
Фенотипы выявлялись с помощью двух-шагового кластерного анализа. Непрерывные переменные были стандартизированы, а категориальные переменные были введены как номинальные. Оптимальное количество кластеров было определено с помощью байесовского информационного критерия (дополнительный рисунок S1), а качество кластеров оценивалось с использованием коэффициента силуэта. Распределение методов лечения и клинические исходы были исключены из кластеризации. После определения фенотипа распределение терапии и клинические исходы (недостаточность терапии, ранняя или поздняя недостаточность терапии, госпитальная летальность) подверглись сравнению среди фенотипов, для чего использовались тесты chi-квадрат или тест Фишера, а также модели логистической регрессии. Скорректированные модели включили индекс тяжести пневмонии (the Pneumonia Severity Index [PSI]), год поступления и медицинский центр, что играли роль ковариат. Были проведены заранее запланированные анализы подгрупп на основании исходных концентраций С-реактивного белка, используя пороговую точку в 204 мг/л, как это было описано [5]. Анализы были выполнены с использованием SPSS Statistics version 26.
Всего в исследование было включено 120 пациентов (59 плацебо, 61 метилпреднизолон). Исходные характеристики между группами лечения были сбалансированы. Все пациенты показывали выраженный воспалительный ответ с медианой значения С-реактивного белка, превышающей 200 мг/л.
Были выявлены два явных фенотипа (Дополнительная таблица S1). Фенотипу один соответствовали 39% пациентов, сам фенотип характеризовался более молодым возрастом, преобладали женщины с меньшим бременем коморбидности. Пациенты в этом фенотипе показывали большую частоту дыхания и сердечных сокращений, часто лихорадку и сохраненные метаболическую и почечную функции. Фенотипу два соответствовали 61% пациентов, фенотип два характеризовался более старшим возрастом, преобладали мужчины с намного большей распространённостью хронической коморбидности (диабет, гипертензия, ХОБЛ, ишемическая болезнь сердца). Практически у всех пациентов фенотипа два наблюдался измененный ментальный статус, а лабораторные показатели показывали большее количество лейкоцитов и нейтрофилов на фоне худших метаболических и почечных профилей. Несмотря на такие различия, исходные концентрации С-реактивного белка и показатели оксигенации между двумя фенотипами практически не различались. Отнесение к разным группам лечения не различалось между фенотипами, что указывает на то, что причисление к фенотипу не несло зависимости от рандомизации.
В общем и целом, недостаточность лечения наблюдалась у 22% пациентов и не несла различий между фенотипами (фенотип один: 10/47 [21%] vs фенотип два:16/73 [22%]; p = 0.934). Скорректированная логистическая регрессия показала, что принадлежность к фенотипу не была ассоциирована с недостаточностью лечения (aOR 0.61, 95% CI 0.21 to 1.78; p = 0.366, Дополнительная таблица S2). В обоих фенотипах недостаточность лечения менее часто случалась среди пациентов, получавших лечение метилпреднизолоном по сравнению с плацебо (фенотип один: 4/25 [16%] vs. 6/22 [27%]; фенотип два: 4/36 [11%] vs. 12/37 [32%]). С другой стороны, не наблюдалось доказательств в отношении модификации эффекта (взаимодействие между фенотипом и лечением [phenotype-by-treatment interaction]: дополнительная таблица S3). Результаты были последовательны для ранней и поздней недостаточности лечения, а также в анализах, ограниченных исходной концентрацией С-реактивного белка ≥ 204 мг/л (Дополнительные таблицы S4-S5).
Госпитальная летальность была выше в фенотипе два, чем в фенотипе один (13/73 [18%] vs. 2/47 [4%]; p = 0.028). После корректировки сам по себе фенотип не показал независимой ассоциации с госпитальной летальностью (aOR 1.43, 95% CI 0.25 to 8.22; p = 0.686; Дополнительная таблица S2). В фенотипе два летальность количественно была ниже в группе метилпреднизолона, чем в плацебо, в то время как в фенотипе один это различие было небольшим (фенотип один: 1/25 [4%] vs. 1/22 [5%]; фенотип два: 5/36 [14%] vs. 8/37 [22%]). С другой стороны, не было выявлено статистически значимого взаимодействия фенотип-к-лечению (Дополнительная таблица S3). Результаты были аналогичными полученным у пациентов с исходным значением СРБ ≥ 204 [5].
У пациентов с sCAP и выраженным воспалительным ответом были выявлены два явных клинических и биологических фенотипа. Несмотря на отчетливые различия в возрасте, бремени коморбидности, физиологической презентации и лабораторных профилях, фенотипы не показали ассоциации с клиническими исходами и не модифицировали эффект от адъювантного метилпреднизолона. Эти результаты предполагают, что в популяции, выбранной на основании выраженного воспалительного ответа, эффективность кортикостероидов может быть независимой от клинического фенотипа, что поддерживает принятие решения о лечении в большей степени на основании общей тяжести заболевания и выраженности воспалительного ответа, а не на только лишь фенотипической стратификации, как ранее нами было предложено [5]. С другой стороны, принимая во внимание значимо высокую общую летальность, наблюдаемую в фенотипе два (18%), в последующих РКИ необходимо уделить внимание на включение этого фенотипа высокого риска с нижним значением концентрации СРБ 150 мг/л [2]. Такой подход может увеличить частоту событий, статистическую мощность и осуществимость будущих интервенционных исследований тяжелой пневмонии.
References
- Martin ‑ Loeches I, Torres A, Nagavci B et al (2023) ERS/ESICM/ESCMID/ ALAT guidelines for the management of severe community ‑ acquired pneumonia. Intensiv Care Med 49:615–632. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134 ‑ 023 ‑ 07033 ‑ 8
- Martin ‑ Loeches I, Nagavci B, Torres A (2023) Final approval for corticoster‑ oids in severe CAP? For sure, in septic shock. Crit Care 27:342. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054 ‑ 023 ‑ 04613 ‑ 4
- Martin ‑ Loeches I, Reyes LF, Rodriguez A (2025) Severe community ‑ acquired pneumonia (sCAP): advances in management and future direc‑ tions. Thorax 80:565–575. https:// doi. org/ 10. 1136/ thorax ‑ 2024 ‑ 222296
- Torres A, Sibila O, Ferrer M et al (2015) Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe community ‑ acquired pneumonia and high inflammatory response: a randomized clinical trial. JAMA 313:677–686. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2015. 88
- Smit JM, Van Der Zee PA, Stoof SCM et al (2025) Predicting benefit from adjuvant therapy with corticosteroids in community ‑ acquired pneu‑ monia: a data ‑ driven analysis of randomised trials. Lancet Respir Med 13:221–233. https:// doi. org/ 10. 1016/ S2213 ‑ 2600(24) 00405 ‑
Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-026-08373-x
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
