Одним из отличительных признаков критического заболевания является потеря массы скелетной мускулатуры, что начинается в первые дни после поступления в отделение интенсивной терапии (ОИТ) со скоростью до 2% в день [1], внося свой вклад в ОИТ-приобретенную слабость (ICU-acquired weakness [ICU-AW]), которая наблюдается у 40-50% пациентов на механической вентиляции [2]. ICU-AW является многофакторным синдромом, сочетая в себе мышечную атрофию и нейромышечную дисфункцию по причине нейропатических и нейрогенных процессов. Восстановление мышечной массы не всегда сопровождается восстановлением функции, а клинически значимая слабость может сохраняться достаточно долго после перевода из ОИТ [3, 4].
В этом обзоре обсуждается, каким образом критическое заболевание изменяет оборот белка в скелетной мускулатуре и системный метаболизм в различные фазы болезни, а также каким образом эти эволюционные механизмы транслируются, часто не полностью, на кратко- и долгосрочные нейромышечные исходы (Рис. 1).
Механизмы катаболизма скелетной мускулатуры: трансляционная перспектива
Физиологический обзор
В норме мышечная масса поддерживается балансом между синтезом мышечного белка (muscle protein synthesis [MPS]) и его разрушением (breakdown [MPB]). Критическое заболевание нарушает этот баланс. Во время острой фазы воспаления эндокринный стресс, метаболическая адаптация и обездвиживание запускают гиперкатаболизм с возрастанием МРВ и ярко выраженным подавлением MPS-ответа на обогащенное белком питание (анаболическая резистенция). Доминирующие пусковые механизмы мышечного катаболизма остаются неопределенными, но раннее воспаление и гипоксия могут инициировать митохондриальную дисфункцию с развитием окислительного стресса и активацией аутофагии.
В начале восстановления катаболические сигналы снижаются, но полное восстановление мышц, вероятно, ограничено биологическими факторами, такими как митохондриальная дисфункция, гормональная супрессия, сниженные возможности регенерации и поведенческими факторами, такими как потребление белка и физическая активность.
По прошествии нескольких месяцев мышечная масса частично восстанавливается. С другой стороны, множество выживших показывают персистирующую биоэнергетическую дисфункцию и нарушения мышечной производительности, несмотря на явное восстановление мышечной массы [4, 5].
В то время как часть исследований предполагают устойчивый катаболизм, поддерживаемый эндокринными и митохондриальными изменениями [6, 7], данные, полученные в долговременных линейных исследованиях показывают, что ранняя протеолитическая активация может нормализоваться, а сохраняющаяся слабость связана с поврежденной регенерацией и снижением содержания сателлитных клеток [3].
Сигнальные пути анаболизма и катаболизма
MPS в основном регулируется путем AKT–mTOR, который при критических заболеваниях парадоксальным образом показывает повышенный уровень регулирования [8]. Инсулиновая резистенция, снижение сигнального пути IGF-1 и анаболическая резистенция, вероятно, ограничивают активацию анаболизма, дозволяя FOXO-опосредованную транскрипцию атрогенов (гены, связанные с атрофией мышц), таких как MuRF1и Atrogin-1 [9].
МРВ опосредуется убиквитин-протеасомной системой (the ubiquitin–proteasome system [UPS]) и аутофагия-лизосомной системой. Активация UPS последовательно наблюдается при критических заболеваниях [10], в то время как аутофагия больше дисрегулируется, но оба этих механизма, как в состоянии недостаточной активности, так и в состоянии чрезмерной активности, вносят свой вклад в мышечную дисфункцию [7, 11]. Перегрузка кальцием приводит к активации калпаинов (calpains) и каспазы-3 с фрагментацией контрактильных протеинов и усилением протеолиза.
Митохондриальные и воспалительные факторы
Митохондриальная дисфункция, что характеризуется нарушениями активности респираторной цепи, дисбалансом синтеза и деления (fusion–fission imbalance), дефектами окисления липидов и избыточным уровнем активных форм кислорода, всегда обнаруживается в мышцах критически больных пациентов [5]. Следствием митохондриальной дисфункции становится биоэнергетическая недостаточность, что может активировать АМР-активированную протеин-киназу (АМРК) и подавлять сигнальный путь mTOR, что все вместе ускоряет FOXO-опосредованный протеолиз и сдерживает анаболические реакции несмотря на адекватную доступность субстратов.
Внутримышечное воспаление подавляет MPS, активирует протеолиз и разрушает сопряжение между возбуждений и сокращением. Эндотелиальная активация, потеря гликокаликса и микроциркуляторная дисфункция нарушают доставку и потребление кислорода, что приводит к цитопатической гипоксии, что еще больше ограничивает окислительные возможности митохондрий [11].
Метаболические модуляторы и исходная уязвимость
Аминокислоты переправляются на глюконеогенез, синтез белков острой фазы и иммунный ответ, что является адаптивным, но истощающим мышцы ответом, который сохраняется даже несмотря на нутриционную поддержку. Тяжелая анаболическая резистенция и неподатливость метаболизма еще больше ограничивают утилизацию субстратов. Исходные фенотипы, включая более старший возраст, женский пол и низкую преморбидную мышечную массу, несут в себе ассоциацию с более выраженной анаболической резистенцией и потерей мышечной массы. Эндокринные нарушения, — инсулиновая резистенция, избыточный кортизол, супрессия GH/IGF-1 и тироидной осей, снижение половых гормонов и подъем соотношения миостатин/активин-А, — конвергируют в подавление сигнальных путей анаболизма и повреждение регенерации [5, 11]. Глубокая седация, нейромышечная блокада и обездвиживание еще больше снижают механическую нагрузку и нейроактивацию.
Оценка катаболизма
Доступные методы оценивают различные аспекты катаболизма с различающейся осуществимостью (Дополнительная таблица S1). Технология стабильных изотопов позволяет непосредственно измерять оборот белка, но является инвазивной и применима только в исследованиях. Биохимические маркеры (к примеру, азотистый баланс, соотношение мочевины к креатинину) предлагают непрямые и не специфические оценки. Методы лучевой диагностики количественно определяют мышечную массу, но не оборот белка, и очень чувствительны к жидкостному сдвигу и накоплению жира. Следовательно, катаболизм в рутинной практике ОИТ можно подвергнуть скринингу, но методы его точной оценки здесь отсутствуют.
Функциональные последствия
Краткосрочные
Ранняя дисфункция манифестирует как генерализованная слабость, нарушения движения, трудности с отлучением от вентилятора и пролонгация времени пребывания в ОИТ [2].
Долгосрочные
Персистирующая слабость отражает остаточную атрофию, что сочетается с мышечной дисфункцией, а не с протеолизом [2, 12]. Истощение сателлитных клеток, нарушения регенерации, эндокринные нарушения и митохондриальная дисфункция снижают качество мышечной ткани [11, 13]. Большинство выживших после 3-6 месяцев предъявляют жалобы на дефицит силы, неспособность к физической нагрузке и качество жизни [14]. Только лишь восстановление мышечной массы не отражает восстановление функций, подчеркивая важность именно функциональных исходов, а не размера мышц.
Трудные вопросы модификации потери мышц
Простое увеличение потребления белка не улучшает исходы и даже может принести вред при ранней инициации, что, вероятно, связано с подавленной аутофагией и перегрузкой метаболизма во время острой катаболической фазы. Выраженная анаболическая резистенция ограничивает эффективность экзогенных аминокислот, указывая, что ранний катаболизм в большей степени отражает фаза-зависимое состояние метаболизма, а не нутриционный дефицит [5]. Соответственно, не все вовлеченные в процесс потери мышечной массы механизмы могут стать целями лечения. Несмотря на то, что воспаление, митохондриальные и протеостатические пути вносят свой вклад в ICU-AW, имеющиеся на сегодня фактические данные не поддерживают рутинную фармакологическую супрессию катаболизма или раннюю стимуляцию анаболизма [5]. Агенты, целью которых служат β₂-адренергические сигнальные пути и путь миостатин-активин, а также андрогены, GH/IGF-1 или митохондриальный метаболизм, показали хорошие результаты в экспериментальных исследованиях, что не получило подтверждения в клинических исследованиях. Стратегии, целью которых стала биоэнергетическая недостаточность (к примеру, модуляция PGC-1α, усиление митофагии, антиоксиданты), все еще не получили одобрения [11, 15].
Следовательно, важное значение приобретает селекция пациентов. ICU-AW охватывает гетерогенные фенотипы, от преходящего дефицита аутофагии до персистирующей нейромышечной дисфункции и хронического критического заболевания. Единообразная эскалация нутриционной или анаболической терапии может скрывать гетерогенность лечебного эффекта и приносить вред уязвимым подгруппам пациентов, в то время как пациенты, вставшие на путь восстановления, могут получить пользу.
Не меньшее значение имеют временные рамки. Во время острой фазы вмешательства могут смягчить, но не предотвратить потерю мышц, и здесь приоритет отдается недопущению ятрогенных осложнений. Ранняя мобилизация и нейромышечная электростимуляция могут снизить ICU-AW и длительность пребывания пациента в ОИТ, при этом очень ранняя или высокоинтенсивная мобилизация показывают ограниченную пользу и повышение риска. В условиях прогрессирования восстановления улучшается способность к регенерации, что поддерживает переход к пост-ОИТ реабилитации, сочетающей в себе физическую нагрузку и питание [3].
Выводы
Критические заболевания индуцируют метаболический ответ, направленный на острую фазу синтеза белков, что много важнее сохранения мышечной массы. Анаболическая резистенция и ускоренный протеолиз приводят к выраженной потере мышц и долгосрочной инвалидизации. К приоритетам следует отнести прикроватные инструменты для оценки митохондриальной дисфункции, биомаркеры перехода от катаболизма к анаболизму, безопасные стратегии снижения катаболической фазы, вмешательства, более направленные на улучшение функции мышц, а не простое увеличение их массы, наряду с внедрением исходных фенотипов и эндотипов, что поможет в персонализации метаболических и реабилитационных стратегий.
References
- Fazzini B, Märkl T, Costas C et al (2023) The rate and assessment of muscle wasting during critical illness: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 27:2. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 022- 04253-0
- Vanhorebeek I, Latronico N, Van den Berghe G (2020) ICU-acquired weakness. Intensive Care Med 46:637–653. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 020- 05944-4
- Dos Santos C, Hussain SNA, Mathur S et al (2016) Mechanisms of chronic muscle wasting and dysfunction after an intensive care unit stay. a pilot study. Am J Respir Crit Care Med 194:821–830. https:// doi. org/ 10. 1164/ rccm. 201512- 2344OC
- UzunAyar C, Güiza F, Derese I et al (2025) Altered muscle transcriptome as molecular basis of long-term muscle weakness in survivors from criti- cal illness. Intensive Care Med 51:1062–1077. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 025- 07949-3
- Mottale R, Dupuis C, Szklarzewska S, Preiser J-C (2025) The metabolic response to stress in critical illness: updated review on the pathophysi- ological mechanisms, consequences, and therapeutic implications. Ann Intensive Care 15:174. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13613- 025- 01588-z
- Chapple LS, Kouw IWK, Summers MJ et al (2022) Muscle protein synthesis after protein administration in critical illness. Am J Respir Crit Care Med 206:740–749. https:// doi. org/ 10. 1164/ rccm. 202112- 2780OC
- Chen J, Huang M (2024) Intensive care unit-acquired weakness: recent insights. J Intensive Med 4:73–80. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jointm. 2023. 07. 002
- Jespersen JG, Nedergaard A, Reitelseder S et al (2011) Activated protein synthesis and suppressed protein breakdown signaling in skeletal muscle of critically ill patients. PLoS ONE 6:e18090. https:// doi. org/ 10. 1371/ journ al. pone. 00180 90
- Chapela SP, Simancas-Racines D, Montalvan M et al (2023) Signals for muscular protein turnover and insulin resistance in critically ill patients: a narrative review. Nutrients. https:// doi. org/ 10. 3390/ nu150 51071
- Klaude M, Fredriksson K, Tjäder I et al (2007) Proteasome proteolytic activ- ity in skeletal muscle is increased in patients with sepsis. Clin Sci (Lond) 112:499–506. https:// doi. org/ 10. 1042/ CS200 60265
- Kanova M, Kohout P (2022) Molecular mechanisms underlying intensive care unit-acquired weakness and sarcopenia. Int J Mol Sci. https:// doi. org/ 10. 3390/ ijms2 31583 96
- Schefold JC, Wollersheim T, Grunow JJ et al (2020) Muscular weakness and muscle wasting in the critically ill. J Cachexia Sarcopenia Muscle 11:1399–1412. https:// doi. org/ 10. 1002/ jcsm. 12620
- Pierre A, Favory R, Bourel C et al (2025) Muscle weakness after critical illness: unravelling biological mechanisms and clinical hurdles. Crit Care 29:248. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 025- 05462-z
- Herridge MS, Azoulay É (2023) Outcomes after critical illness. N Engl J Med 388:913–924. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMr a2104 669
- Bear DE, Rooyackers O (2022) HMB and leucine supplementation during critical illness and recovery. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 25:88–92. https:// doi. org/ 10. 1097/ MCO. 00000 00000 000809
Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-026-08359-9
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
