В терапии критических состояний лечение сепсис-ассоциированной диссеминированной внутрисосудистой коагуляции (disseminated intravascular coagulation [DIC]) можно рассматривать как укоренившуюся проблему. В течение десятилетий внимание было направлено на избыточную коагуляцию и нарушения фибринолиза, что в большей степени было связано с подъемом концентраций ингибитора активации плазминогена (plasminogen activator inhibitor-1 [PAI-1]). Фактически, при септическом шоке высокие уровни PAI-1 коррелировали с органным повреждением и летальностью [1, 2], а причиной остановки фибринолиза (fibrinolytic shutdown) считалось воздействие ингибиторов [3]. При этом, повторяющиеся стратегии антикоагуляции, целью которых служила генерация тромбина, не смогли показать пользу в выживаемости [4, 5], предполагая, что наша концептуальная структура остается неполной.
Tschirhart et al. [6] сообщили о трансляционном исследовании, показавшем, что фибринолитическая неэффективность при сепсис-индуцированной DIC является не только проблемой избыточного ингибирования, но также несет ассоциацию с субстратным истощением, а именно с деградацией плазминогена, ассоциированной с эластазой нейтрофилов в нейтрофильных внеклеточных ловушках (neutrophil extracellular trap [NET]). В пилотном рандомизированном исследовании пациенты с септическим шоком и коагулопатией показывали выраженное снижение функционального плазминогена и нарушения генерации плазминогена по сравнению со здоровым контролем. Инфузия плазмы (OctaplasLG®) увеличила уровни функционального плазминогена и ex vivo ускорила генерацию плазмина. Одновременно с этим тромбомодулин-мутантная модель (грызуны) септической DIC подтвердила, что добавление очищенного плазминогена восстанавливало способность плазминогена в генерации плазмина (см. Рис.1).
Эти результаты призывают к концептуальному сдвигу. Преобладающая парадигма приписывает фибринолитическую недостаточность в большей степени к супрессии тканевого активатора плазминогена (tissue-type plasminogen activator [tPA]), что опосредуется PAI-1 [1, 2]. С другой стороны, даже при наличии подъема уровня PAI-1 генерация плазмина опосредуется фибрин-связанным tPA, что несет критическую зависимость от адекватной доступности плазминогена. Когда концентрации плазминогена падают ниже определенных уровней за счет протеолитического расщепления на фрагменты-кольца эластазой нейтрофилов, ассоциированной с NET, поверхность фибрина не может эффективно поддерживать формирование плазмина [7, 8]. Следовательно, нарушения фибринолиза при сепсисе могут отражать не только «слишком много ингибитора», но еще и «слишком мало субстрата». Это предположение согласуется и с коагулопатией потребления, что случается при DIC за счет потреблении множества факторов коагуляции.
Предложенный механизм биологически правдоподобен. При сепсисе формирование NET является отличительной чертой иммунотромбоза [9, 10], а богатые NET микрососудистые тромбы были найдены в экспериментальных исследованиях и в исследованиях после аутопсии человека [11]. NET’s предоставляют «строительные леса» для накопления фибриногена и концентрации протеаз, включая эластазу нейтрофилов, что приводит к деградации плазминогена [7]. В этом контексте повышение D-димеров может сосуществовать с отложениями фибрина, отражая продолжающуюся коагуляцию, а не эффективное растворение сгустка.
Очень важно то, что Tschirhart et al. [1] надлежащим образом умеряют клиническую предвзятую интерпретацию. В пилотном исследовании человека последующие системные биомаркеры, такие как D-димеры и комплексы плазмин-антиплазмин, не показали явного усиления фибринолиза in vivo. Инфузия плазмы насыщена множеством биоактивных компонентов, — антитромбин, протеин С, ингибитор С1 эластазы, что делает механистическое определение сложным. Данные, полученные на мышиных моделях с очищенным плазминогеном, предоставляют более прямые причинно-следственные связи, но они остаются более механистическими и не ориентированными на результат.
Как бы то ни было, последствия очень важны. Во-первых, фибринолитическое фенотипирование при сепсисе может выйти за рамки измерения одного лишь PAI-1. Анализ функционального плазминогена и тесты фибрин-связанной генерации плазмина могут выявить явный «субстрат-истощенный» фенотип. Во-вторых, терапевтические стратегии могут быть пересмотрены. Прямой системный фибринолиз (к примеру, tPa) несет риск кровотечения и имеет ограниченное применение при DIC. И наоборот, субстрат-ориентированные подходы, такие как восстановление уровней плазминогена, или обеспечение защиты от NET-опосредованной деградации, могут предложить более контролируемые вмешательства в целях восстановления баланса фибринолиза. В третьих, целеполагание на формирование NET (к примеру, DN-аза, ингибирование PAD4) может опосредованно сохранить целостность плазминогена [12].
Описанная выше перспектива согласуется с обширной эволюцией исследований сепсиса, — сдвиг от неселективной антикоагуляции к фенотип-обогащенным, основанным на механизмах вмешательствам [13]. Неоднородность во времени, иммунный ответ (ответ хозяина) и траектории коагуляции очень сильно вмешивались в предшествующие исследования [4, 5]. Выявление пациентов с явным истощением плазминогена и нарушениями генерации плазмина позволит проводить более точные интервенционные исследования.
Несколько нюансов заслуживают особого внимания. Плотное исследование не обладало достаточной мощностью в отношении клинических конечных точек, а наблюдаемые различия в летальности не были статистически значимыми. Генетически модифицированные мышиные модели, при том, что они механистически достаточно информативны, не реплицируют всю сложность сепсиса у человека, включая коморбидность и потребность в органной поддержке. Более того, активный фибринолиз в основном происходи в локальном микроокружении NET-опосредованном иммунотромбозе. Эти процессы происходят при фибрин-NET взаимодействии, которое невозможно измерить in vivo. Следовательно, остается неопределенным, действительно ли доступность плазминогена в тромбе является достаточным условием для поддержания эффективной генерации плазмина, а также насколько степень этой локальной деградации плазминогена NET-ассоциированной эластазой снижает уровни плазминогена, остаются на сегодня за пределами оценки. Наконец, терапия плазмой представляет собой дополнительный объем и многомерные эффекты, что может вносить свой вклад в интерпретацию. Последующие исследования должны внедрить всеобъемлющее фибринолитическое профилирование, включая α2-антиплазмин, динамический отбор проб и визуализацию микрососудов, когда это выполнимо.
И все же, основное сообщение очень привлекательно: фибринолитическая неэффективность при сепсис-ассоциированной DIC является не только ингибитор-доминирующим состоянием. Это также может быть состоянием протеаза-опосредованном истощения субстрата. Путем переосмысления проблемы от исключительно избытка PAI-1 к комбинации доминирования ингибитора с деградацией плазминогена, эта работа открывает более широкие терапевтические горизонты.
Восстановление баланса при сепсис-индуцированной коагулопатии долгое время ускользало от нас. Возможно, следующим шагом окажется не дальнейшее подавление коагуляции, а восстановление потенциала растворения фибрина после его образования.
References
- Levi M, Ten Cate H (1999) Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 341(8):586–592
- Madoiwa S (2015) Recent advances in disseminated intravascular coagu- lation: endothelial cells and fibrinolysis in sepsis-induced DIC. J Intensive Care 3:8
- Iba T, Levy JH (2018) Inflammation and thrombosis: roles of neutrophils, platelets and endothelial cells and their interactions in thrombus forma- tion during sepsis. J Thromb Haemost 16(2):231–241
- Warren BL, Eid A, Singer P, Pillay SS, Carl P, Novak I, Chalupa P, Atherstone A, Pénzes I, Kübler A, Knaub S, Keinecke HO, Heinrichs H, Schindel F, Juers M, Bone RC, Opal SM, KyberSept Trial Study Group (2001) Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 286(15):1869–1878
- Ranieri VM, Thompson BT, Barie PS, Dhainaut JF, Douglas IS, Finfer S, Gård- lund B, Marshall JC, Rhodes A, Artigas A, Payen D, Tenhunen J, Al-Khalidi HR, Thompson V, Janes J, Macias WL, Vangerow B, Williams MD, PROWESS- SHOCK Study Group (2012) Drotrecogin alfa (activated) in adults with septic shock. N Engl J Med 366(22):2055–2064
- Tschirhart M, Curtiaud A, Abou Rjeily R et al (2026) Plasminogen supplementation reverses fibrinolytic insufficiency in sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: a pilot study. Int Care Med. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 026- 08338-0
- McDonald B, Davis RP, Kim SJ, Tse M, Esmon CT, Kolaczkowska E, Jenne CN (2017) Platelets and neutrophil extracellular traps collaborate to promote intravascular coagulation during sepsis in mice. Blood 129(10):1357–1367
- Jiménez-Alcázar M, Rangaswamy C, Panda R, Bitterling J, Simsek YJ, Long AT, Bilyy R, Krenn V, Renné C, Renné T, Kluge S, Panzer U, Mizuta R, Mannherz HG, Kitamura D, Herrmann M, Napirei M, Fuchs TA (2017) Host DNases prevent vascular occlusion by neutrophil extracellular traps. Sci- ence 358(6367):1202–1206
- Wu HL, Chang BI, Wu DH, Chang LC, Gong CC, Lou KL, Shi GY (1990) Inter- action of plasminogen and fibrin in plasminogen activation. J Biol Chem 265(32):19658–19664
- Fleury V, Anglés-Cano E (1991) Characterization of the binding of plasminogen to fibrin surfaces: the role of carboxy-terminal lysines. Biochemistry 30(30):7630–7638
- Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, Fauler B, Uhlemann Y, Weiss DS, Weinrauch Y, Zychlinsky A (2004) Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science 303(5663):1532–1535
- Martinod K, Wagner DD (2014) Thrombosis: tangled up in NETs. Blood 123(18):2768–2776 13. Levi M, Schultz MJ (2017) What do sepsis-induced coagulation test result abnormalities mean to intensivists? Intensive Care Med 43(4):581–583
Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-026-08363-z
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
