Уважаемый редактор,
Мы с большим интересом прочитали обзор Tchatat et al. [1], опубликованный в Critical Care, в котором основное внимание было уделено лактату, в частности гипертоническому натрия лактату (hypertonic sodium lactate [HSL]), что является большим, чем просто маркер тяжести заболевания. Авторы суммировали фактические данные, показывающие, что HSL может улучшить гемодинамику, тканевую перфузию и микроциркуляцию, сдержать воспаление и поддержать органную функцию при сепсисе, острой сердечной недостаточности и повреждении головного мозга. Это согласуется с ранее проведенными обзорами и также отражает последние достижения в понимании взаимодействия между лактатом и сепсисом [2]. Взятые все вместе, эти результаты убеждают в том, что лактат следует рассматривать не только как побочный продукт метаболизма, лактат может служить как субстрат энергии и орган-протективный медиатор при критических заболеваниях.
Такая точка зрения согласуется с нашими предыдущими клиническими результатами [3]. Клинически, у пациентов после гепатэктомии мы наблюдали, что те из них, имевшие долговременное пребывание на высокогорье, в периоперативном периоде показывали более стабильные уровни глюкозы крови и лактата, при этом частота развития и тяжесть послеоперационных осложнений была ниже у пациентов, живущих в условиях высокогорья, по сравнению с пациентами, живущими на равнинах. Эти наблюдения подтолкнули нас к изучению вопроса, действительно ли адаптации, связанные метаболизмом лактата, могут вносить вклад в защиту от острого легочного повреждения (acute lung injury [ALI]).
Для верификации этого эффекта мы разработали животную модель (крысы) прекондиционирования в условиях высокогорья, используя для этого гипобарическую камеру (high-altitude hypoxic preconditioning [HAHP]). Шестимесячные самцы линии Sprague–Dawley (n = 24) случайным образом распределялись на группы гипобарической гипоксии и нормоксии со временем воздействия четыре недели с последующей интраперитонеальной инъекцией липополисахарида (ЛПС, 10 мг/кг) и эвтаназией после 6 часа для отбора проб. После введения ЛПС группа высокогорья с ЛПС (HL) показала умеренное снижение глюкозы крови, но с выраженным ростом уровней лактата. Отек легких улучшался в группе HL со значительным снижением соотношения dry-to-wet (D/W) (p < 0.0001). Гистопатология выявила существенное смягчение легочного повреждения в группе HL с намного большим сохранением альвеолярной архитектуры. В отличие от этого, группа равнины с ЛПС (low-altitude LPS [CL]) показала ярко выраженную инфильтрацию нейтрофилами, утолщение альвеолярных перегородок, структурную деструкцию и венозный застой.
В недавно опубликованных исследованиях было показано, что лактат может играть роль иммунометаболического сигнала, регулируя фенотипы легочных макрофагов и участвуя в защищающих легкие процессах. Иммунофлуоресценция показала увеличение CD206 (маркер M2 макрофагов) в группе HL, в то время как в группе CL преобладали CD86 (M1-ассоциированный маркер). Уровни экспрессии HLA-DR были значительно выше в группе HL, чем в группе CL (p<0.0001). Наблюдаемые паттерны поляризации предполагают, что НАНР несут в себе ассоциацию со строгими противовоспалительными эффектами в легких [4]. Известно, что супероксид дисмутазы (superoxide dismutase [SOD]) и фактор некроза опухоли (TNF-α) отражают степень повреждения окислительным стрессом и интенсивность воспалительного ответа. Сывороточная ELISA показала снижение SOD (p < 0.0001) и TNF-α (p < 0.01) в группе HL, что указывает на смягчение окислительных/воспалительных ответов. Функционально, оксигенация была лучше сохранена в группе HL, — падение PaO2 было меньшим, а РаО2 оставался значительно выше, чем в группе CL (p < 0.01), что предполагает улучшение вентиляционной эффективности и газообмена. Необходим отметить, что несмотря на то, что уровень глюкозы был несколько ниже в группе HL, чем в группе CL, подъем лактата был более выражен и совпадал с умеренной легочной патологией, с более благоприятным воспалительным профилем и с лучшей оксигенацией. Взятые все вместе, эти результаты поддерживают гипотезу, что подъем лактата может функционировать как эндогенный защитный ответ, что снижает ALI [5].
Метаболомный анализ предоставил механистическую поддержку. По сравнению с CL, группа HL показала высокие уровни множества промежуточных продуктов гликолиза, включая глюкоза-6-фосфат, глицеральдегид-3-фосфат, дигидроацетон-фосфат и 3-фосфоглицерат (P > 0.05), при этом уровни фруктоза-6-фосфат и лактата был очень сильно повышены (p < 0.05), предполагая, что группе HL может быть представлен сдвиг метаболизма к гликолизу. С другой стороны, подъем уровней метаболитов гликолиза также может быть ассоциирован с ограничениями входа пирувата в цикл трикарбоновых кислот и изменениями возможностей окислительного фосфорилирования. Все это позволяет предположить о ре-программировании метаболического паттерна у крыс, находившихся в условиях высокогорья, за счет ускорения гликолиза и накопления лактата во время ЛПС-индуцированного ALI. В этом контексте высокая регуляция гликолиза, что определяет гипоксия-индуцибельный фактор-1α (HIF-1α), может обеспечивать средний подъем лактата, что совсем не свидетельствует в пользу ухудшения тканевой гипоксии или недостаточного метаболизма, скорее всего это представляет протективную метаболическую адаптацию.
В итоге, — мы согласны с Tchatat et al. [1] в том, что лактат при критических заболеваниях имеет терапевтический и орган-протективный потенциал. Мы расширили эту концепцию, предоставив фактические данные в отношении перспективы защиты легких: при ALI умеренный подъем лактата несет в себе ассоциацию со снижением легочного воспаления, отека легких, сохранением структуры тканей и с лучшим газообменом. Пре-кондиционирование в условиях высокогорья, похоже, индуцирует полезный метаболический фенотип, когда явно ускоряются гликолиз и накопление лактата, что повышает толерантность к острому легочному повреждению. Эти результаты позволяют переосмыслить роль лактата, — от конечного продукта метаболизма к сигнальному метаболиту, вовлеченному в регуляцию иммунного ответа и органную протекцию.
Несколько ограничений требуют рассмотрения. Во-первых, наши оценки ограничены одной временной точкой (6 часов после индукции модели) и не адресованы к долгосрочному восстановлению и к выживаемости. Во-вторых, это исследование основное внимание уделило сочетанным гипобарическим-гипоксическим условиям высокогорья и равнины, без отдельного анализа индивидуальных эффектов гипобарии или гипоксии. В дальнейших работах необходимо будет прояснить механизмы, при которых адаптация к высокогорью ускоряет гликолиз и накопление лактата с определением потенциальной двойной роли лактата в полиорганном повреждении и восстановлении при сепсисе.
References
- Tchatat Wangueu L, Correia E, Tamion F, Besnier E. Unlocking the metabolic and anti-inflammatory therapeutic potential of lactate in critically ill patients. Crit Care. 2025;29(1):450.
- Li X, Yang Y, Zhang B, Lin X, Fu X, An Y, Zou Y, Wang JX, Wang Z, Yu T. Lactate metabolism in human health and disease. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):305.
- Luo Q, Zhang Y, Gu S, Liu L, Zeng S, Lei Q. High-altitude adaptation as a protective factor against postoperative pulmonary complications in liver resection: a prospective matched cohort study. BMC Anesthesiol. 2025;25(1):352
- Chen Y, Zhang Y, Huang H, Li J, Qu Y, Weng T, Chai J. Deleting fibroblast growth factor 2 in macrophages aggravates septic acute lung injury by increasing M1 polarization and inflammatory cytokine secretion. Mol Biomed. 2024;5(1):50.
- Roy RM, Allawzi A, Burns N, Sul C, Rubio V, Graham J, Stenmark K, Nozik ES, Tuder RM, Vohwinkel CU. Lactate produced by alveolar type II cells suppresses inflammatory alveolar macrophages in acute lung injury. FASEB J. 2023;37(12):e23316.
- D’Alessandro A, Nemkov T, Sun K, Liu H, Song A, Monte AA, Subudhi AW, Lovering AT, Dvorkin D, Julian CG, et al. AltitudeOmics: red blood cell metabolic adaptation to high altitude hypoxia. J Proteome Res. 2016;15(10):3883–95.
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
