Обновление, — сепсис и септический шок: от алгоритмов к прецизионной медицине. Мнение редактора (Intensive Care Med, январь 2026)

От алгоритмов (bundles) к биологии: почему протоколы при сепсисе достигли плато? 

Сепсис и септический шок остаются наиболее критическим клиническим неотложным состоянием в остром уходе. Почти более двух десятилетий клинический прогресс строился на стандартизации: раннее распознавание, быстрое введение антибиотиков, агрессивная интенсивная инфузионной терапия и вазопрессорная поддержка. Алгоритмы трансформировали лечение сепсиса и, бесспорно, сохранили множество жизней. С другой стороны, во многих системах здравоохранения, не имеющих проблем с ресурсами, снижение летальности достигло своего плато, а несколько недавних исследований не смогли показать дополнительную пользу при широком применении алгоритмов в биологически гетерогенной популяции. Такой эффект потолка (ceiling effect) отражает фундаментальное ограничение: сепсис не отдельное заболевание, а спектр иммунных ответов (ответов хозяина), в то время как лечение по протоколу предполагает относительную биологическую однородность. Важно, клинические исходы при сепсисе остаются очень вариабельными среди регионов и институтов, а алгоритмы продолжают приносить пользу в условиях ограниченных ресурсов (страны с низкими и средними доходами). Прецизионные, биологически обоснованные подходы необходимо рассматривать как дополняющие друг друга, а не только как замену алгоритмов. 

Современные фактические данные показывают, что единообразная терапия, что применяется к биологически гетерогенному синдрому, более не эффективна. Парадигма — адаптация вмешательства по протоколу к прецизионной медицине сепсиса, когда лечение адаптируется к траектории эволюционирующего биологическому эндотипа пациента. Такая трансформация начинается еще до поступления пациента в отделение интенсивной терапии (ОИТ). Более чем 90% случаев сепсиса развивается вне госпиталя (in the community). Rudd et al. [1] убедительно показывают, что к сепсису необходимо подходить не только с точки зрения терапии критических состояний, но и отдавать приоритет с точки зрения общественного здравоохранения. Авторы предлагают модель четырех колонн: смягчение, мониторинг, измерение и менеджмент для вмешательства до развития органной дисфункции [1]. Такая структура позволяет переосмыслить вакцинацию, как предотвращение сепсиса, пропагандирует основанное на риске наблюдение после выписки из стационара и признает госпиталь на дому (hospital-at-home) легитимным подходом, позволяющем начинать лечение намного раньше. Важнейшим вопросом здесь становится не то, каким образом начинать лечение сепсиса до момента выявления органной дисфункции, а как ранняя траектория может быть изменена до появления органной дисфункции. Даже самый быстрый алгоритм не может обратить вспять реальную биологию. 

Сепсис как многоликие синдромы: иммунный, эндотелиальный и метаболический эндотипы    

Биологическая гетерогенность сепсиса неопровержима. Сепсис уже не определяется как только лишь инфекция плюс органная дисфункция. Сепсис представляет собой разнообразные иммунные, эндотелиальные и метаболические реакции/ответы. Все эти реакции/ответы динамично развиваются и взаимодействуют таким образом, что изменяют тяжесть заболевания и ответ на терапию. 

К примеру фенотипы «траектория температуры» раскрывают четкие паттерны системного воспаления и летальности: гипотермические пациенты показывают глубокую иммуносупрессию, в то время как гипертермические пациенты показывают устойчивое воспаление [2]. Метаболические исследования идентифицировали субфенотипы, определяемые лизофосфолипидными сигнатурами, ассоциированными с эндотелиальной активацией и неблагоприятными исходами. Пациенты, которые остаются в состояниях с низкими лизофосфолипидами, испытывают персистирующее эндотелиальное повреждение [3]. При этом транскриптомный анализ выявил, что биологические эндотипы не показывают однотипный ответ на иммуномодуляцию, когда некоторые эндотипы получают пользу от кортикостероидов, в то время как другим эндотипам кортикостероиды причиняют вред [4].   Baillie et al. [5я расширили эту концепцию, предположив, что самые значимые эндотипы необходимо определять не одними лишь алгоритмами, а путем связывания этих эндотипов с модифицируемыми механизмами, что позволит определять целевую терапия рационально, а не эмпирически. 

Иммунный паралич иллюстрирует, каким образом именно траектория, а не однократное значение, определяет риск. Monneret and colleagues [6] наблюдали 1023 пациентов с септическим шоком и показали, что сами по себе ранние низкие моноциты HLA-DR не предсказывают исходы. Фактически, именно недостаточность восстановления mHLA-DR к третьему дню выявляет персистирующую иммунную дисфункцию с ростом летальности [6]. Сепсис-индуцированная иммуносупрессия, таким образом, является не статической меткой, а динамичным и измеримым состоянием, что создает окно, когда иммуностимулирующая терапия, к примеру GM-CSF или IL-7, может быть оправдана. Точность (в терминах прецизионная медицина) начинается с выявления излечимой биологии.

Эндотелиальный ответ формирует вторую ось сепсиса. Во всеобъемлющем обзоре сепсис подвергся модификации уже не как линейный каскад событий, а как одновременная недостаточность трех взаимосвязанных систем, — иммунной системы, эндотелия и коагуляции [7]. Предложенная авторами этого обзора модель (триада) объединяет ранее конкурирующие теории и смещает терапевтические усилия от эскалации жидкостей и вазопрессоров к методам терапии, что стабилизируют целостность эндотелиального барьера. В тоже самое время появляются инструменты для диагностики/лечения непосредственно у койки пациента (bedside tools). Оптическая когерентная томография с ангиографией (Optical coherence tomography angiography [OCTA]) демонстрирует визуализацию микроциркуляции сетчатки глаза в реальном времени, обеспечивая реальный и не инвазивный взгляд на тканевую перфузию [8]. А крупном многоцентровом исследовании эхокардиография, что выполнялась в первые 24 часа, изменила менеджмент почти у половины пациентов с шоком [9]. Сегодня технологии позволяют клиницистам наблюдать за микроциркуляцией в реальном времени. 

Прецизионное лечение: перфузионные цели и управление 

Протоколы лечения сепсиса сохранили жизни за счет стандартизации раннего распознавания и лечения. Построенные на таком фундаменте современные исследования сепсиса все большее внимание уделяют тому, а каким образом биологические маркеры могут помочь в усовершенствовании процессов принятия клинического решения у специфических пациентов. Сбалансированные кристаллоиды снижают хлориды и улучшают кислотно-щелочное состояние, при этом ни хлориды, ни рН не определяют, какие пациенты получат пользу [10]. Целеполагание на более высокие значения МАР (80-85 ммHg) не улучшают выживаемость на уровне популяции и даже может причинять вред путем эскалации доз вазопрессоров при наличии фактических данных о периферической гипоперфузии, к примеру пятнистость кожных покровов (mottling) [11]. С другой стороны, такое отсутствие средней пользы (выгоды) не исключает возможность того, что в определенных субфенотипах пациентов можно получить пользу от более высокого перфузионного давления, лишний раз показывая потребность в индивидуализации интенсивной терапии, ориентирами в которой служат физиологический и биологический контексты, а не фиксированные числовые показатели [12]. Диастолическая дисфункция левого желудочка, наблюдаемая почти у половины пациентов с септическим шоком, не ассоциирована с летальностью и часто разрешается спонтанно [13]. Эти результаты подрывают предположение, что больше жидкости, больше вазопрессоров или еще более жесткие цифры являются полезными. Фактически, целью интенсивной терапии должна быть восстановленная перфузия, а не достижение произвольных числовых пороговых значений. Даже наиболее убедительный компонент терапии сепсиса, — контроль источника, — определен непоследовательно. Систематический обзор 77 исследований вскрыл большую вариабельность в определениях, временных рамках и оценках адекватности контроля источника, правда при этом две трети исследований показали пользу [14]. Фактические данные не являются барьером, барьером служит внедрение. 

За последние два десятилетия трансформация затронула и управление антибиотиками. Исследование BLING III показало тренд на улучшение клинического излечения на 14 день при продолженной инфузии β-лактамов, с оценками эффекта последовательно благоприятствующими продолженной инфузии среди заранее определенных подгрупп [15]. Эти результаты, наряду с установленными принципами фармакокинетики и фармакодинамики, поддерживают концепцию, что пациенты с высоким риском недостаточной дозы антибиотиков (к примеру, высокий сердечный выброс, высокий почечный клиренс, ожирение или экстракорпоральная поддержка) могут представлять биологически вполне вероятную целевую популяцию для прецизионных стратегий дозирования. Исследование ADAPT-Sepsis показало, что биомаркер-ориентированное прекращение безопасно снижает продолжительность антимикробной терапии [16]. Исследование BALANCE установило, что при инфекциях кровотока 7 дней антибиотиков не менее эффективно, чем 14 дней, включая пациентов ОИТ [17]. Более короткая терапия не является недостаточной, она является более точной (прецизионной).

Будущие направления: связывание биологии с клиническим решением у постели пациента 

Meyer and Prescott синтезировали появляющуюся парадигму: сепсис это не просто инфекция с органной дисфункцией, сепсис необходимо рассматривать как динамическое слияние (конвергенция) недостаточности иммунной и эндотелиальной системы с нарушенной коагуляцией [18]. Следующая фаза прогресса зависит не от открытия совершенно новых методов лечения, а от применения уже существующих правильным пациентам в правильное время, когда ориентиром служит биология (Рис.1). Клинические исследования находятся в процессе перехода от широкого и не-селективного включения к более биологическому стратифицированному набору. Фактически, в будущие исследования необходимо рекрутировать пациентов на основе эндотипа. К примеру, пациенты с постоянной иммуносупрессией, определенной по моноцитам  HLA-DR, или пациенты с эндотелиальным повреждением, что отражают подъем Ang-2 или лизофосфолипидов. Аналогичным образом, мониторинг ускорит переход от одного значения до оценки, основанной на траектории, улавливая, каким образом идет развитие состояний иммунитета и эндотелия с течением времени. Интенсивная терапия более не будет ориентироваться на одном лишь целевом значении среднего артериального давления, на замену придут адекватность микроциркуляторной перфузии, о состоянии которой позволят судить такие технологии как ОСТА, и ранняя эхокардиография. Антибактериальная терапия, что исторически руководствуется фиксированной продолжительностью, в будущем будет определяться клиническим и биологическим восстановлением. Следовательно, принципиальный вопрос для клиницистов и исследователей смещается от «Эта терапия работает при сепсисе?» к определению «Какая специфическая терапия наиболее подходит к каждому пациенту в данный момент времени с учетом релевантных биологических маркеров?» Разработка алгоритмов терапии ознаменовала первый шаг, в то время как более глубокое понимание причинной биологии представляет собой конечную цель.   

   

References 

1. Rudd KE, Randolph AG, Angus DC, Bauer M, Chesley CF, Filbin MR et al (2015) Preventing, identifying, and managing sepsis in the community: research and clinical priorities. Lancet Prim Care1(1):100010. https:// doi. org/ 10. 1016/j. lanprc. 2025. 100010 
2. Bhavani SV, Spicer A, Sinha P, Malik A, Lopez‑Espina C, Schmalz L, Watson GL, Bhargava A, Khan S, Urdiales D, Updike L, Dagan A, Davila H, Demarco C, Evans N, Gosai F, Iyer K, Kurtzman N, Palagiri AV, Sims M, Smith S, Syed A, Sarma D, Reddy B Jr, Verhoef PA, Churpek MM (2024) Distinct immune profiles and clinical outcomes in sepsis subphenotypes based on tem‑ perature trajectories. Intensive Care Med 50:2094–2104 
3. Antcliffe DB, Harte E, Hussain H, Jiménez B, Browning C, Gordon AC (2025) Metabolic septic shock sub ‑phenotypes, stability over time and association with clinical outcome. Intensive Care Med 51:529–541 
4. Antcliffe DB, Burrell A, Boyle AJ, Gordon AC, McAuley DF, Silversides J (2025) Sepsis subphenotypes, theragnostics and personalized sepsis care. Intensive Care Med 51:756–768 
5. Baillie JK, Angus D, Burnham K, Calandra T, Calfee C, Gutteridge A, Haco ‑ hen N, Khatri P, Langley R, Ma’ayan A, Marshall J, Maslove D, Prescott HC, Rowan K, Scicluna BP, Seymour C, Shankar ‑Hari M, Shapiro N, Joost Wiersinga W, Singer M, Randolph AG (2024) Causal inference can lead us to modifiable mechanisms and informative archetypes in sepsis. Intensive Care Med 50:2031–2042 
6. Monneret G, Lafon T, Gossez M, Evrard B, Bodinier M, Rimmelé T, Argaud L, Cour M, Friggeri A, Lepape A, Allaouchiche B, Lukaszewicz AC, Venet F (2025) Monocyte HLA‑DR expression in septic shock patients: insights from a 20‑ year real‑world cohort of 1023 cases. Intensive Care Med 51:1820–1832 
7. Girardis M, David S, Ferrer R, Helms J, Juffermans NP, Martin‑Loeches I, Povoa P, Russell L, Shankar‑Hari M, Iba T, Coloretti I, Parchim N, Nielsen ND (2024) Understanding, assessing and treating immune, endothelial and haemostasis dysfunctions in bacterial sepsis. Intensive Care Med 50:1580–1592 
8. Alexandre AR, Leitão AT, Póvoa P (2025) Optical coherence tomography angiography as a novel tool to assess microcirculatory dysfunction in septic shock. Intensive Care Med 51:632–634 
9. Flower L, Waite A, Boulton A, Peck M, Akhtar W, Boyle AJ, Gudibande S, Ingram TE, Johnston B, Marsh S, Miller A, Nash A, Olusanya O, Parulekar P, Wagstaff D, Wilkinson J, Proudfoot AG (2024) The use of echocardiography in the management of shock in critical care: a prospective, multi‑ centre, observational study. Intensive Care Med 50:1668–1680 
10. Ramanan M, Hammond N, Billot L, Delaney A, Devaux A, Finfer S, Li Q, Micallef S, Venkatesh B, Young PJ, Myburgh J (2025) Serum chloride concentration and outcomes in adults receiving intravenous fluid therapy with a balanced crystalloid solution or 0.9% sodium chloride. Intensive Care Med 51:249–258 
11. Pirracchio R, Fong N, Legrand M (2025) Heterogeneity in the response to a high vs low mean arterial pressure target in patients with septic shock a post hoc analysis of a randomized controlled trial. Intensive Care Med 51:1775–1783 
12. Plata‑Menchaca EP (2025) Beyond statistical heterogeneity: physiologi‑ cal individualization in septic shock resuscitation. Intensive Care Med 51:2471–2472 
13. Vignon P, Charron C, Legras A, Musset F, Slama M, Prat G, Silva S, Vandroux D, Müller G, Levy B, Boissier F, Evrard B, Goudelin M, Mankikian S, Nay MA, Jabot J, Riu B, Bailly P, Maizel J, Léger J, Vieillard‑Baron A (2025) Left ventricular diastolic dysfunction is prevalent but not associated with mortality in patients with septic shock. Intensive Care Med 51:94–105 
14. Tabah A, De Waele J, Ssi Yan Kai N, Aslan AT, Buetti N, Timsit JF, Ballard E, Eriksson L, Laupland KB, Lipman J (2025) Source control in bloodstream infections in patients with sepsis, septic shock, or requiring ICU admission: a scoping review with recommendations for standardizing research. Intensive Care Med 51:1462–1475 
15. Dulhunty JM, Brett SJ, De Waele JJ, Rajbhandari D, Billot L, Cotta MO, Davis JS, Finfer S, Hammond NE, Knowles S, Liu X, McGuinness S, Mysore J, Paterson DL, Peake S, Rhodes A, Roberts JA, Roger C, Shirwadkar C, Starr T, Taylor C, Myburgh JA, Lipman J (2024) Continuous vs intermittent β‑lactam antibiotic infusions in critically Ill patients with sepsis: the BLING III randomized clinical trial. JAMA 332:629–637 
16. Dark P, Hossain A, McAuley DF, Brealey D, Carlson G, Clayton JC, Felton TW, Ghuman BK, Gordon AC, Hellyer TP, Lone NI, Manazar U, Richards G, McCullagh IJ, McMullan R, McNamee JJ, McNeil HC, Mouncey PR, Naisbitt MJ, Parker RJ, Poole RL, Rostron AJ, Singer M, Stevenson MD, Walsh TS, Welters ID, Whitehouse T, Whiteley S, Wilson P, Young KK, Perkins GD, Lall R (2025) Biomarker‑guided antibiotic duration for hospitalized patients with suspected sepsis: the ADAPT‑sepsis randomized clinical trial. JAMA 333:682–693 
17. Daneman N, Rishu A, Pinto R, Rogers BA, Shehabi Y, Parke R, Cook D, Arabi Y, Muscedere J, Reynolds S, Hall R, Dwivedi DB, McArthur C, McGuinness S, Yahav D, Coburn B, Geagea A, Das P, Shin P, Detsky M, Morris A, Fralick M, Powis JE, Kandel C, Sligl W, Bagshaw SM, Singhal N, Belley‑ Cote E, Whitlock R, Khwaja K, Morpeth S, Kazemi A, Williams A, MacFadden DR, McIntyre L, Tsang J, Lamontagne F, Carignan A, Marshall J, Friedrich JO, Cirone R, Downing M, Graham C, Davis J, Duan E, Neary J, Evans G, Alraddadi B, Al Johani S, Martin C, Elsayed S, Ball I, Lauzier F, Turgeon A, Stelfox HT, Conly J, McDonald EG, Lee TC, Sullivan R, Grant J, Kagan I, Young P, Lawrence C, O’Callaghan K, Eustace M, Choong K, Aslanian P, Buehner U, Havey T, Binnie A, Prazak J, Reeve B, Litton E, Lother S, Kumar A, Zarychanski R, Hoffman T, Paterson D, Daley P, Commons RJ, Charbonney E, Naud JF, Roberts S, Tiruvoipati R, Gupta S, Wood G, Shum O, Miyakis S, Dodek P, Kwok C, Fowler RA (2025) Antibiotic treatment for 7 versus 14 days in patients with bloodstream infections. N Engl J Med 392:1065–1078 
18. Meyer NJ, Prescott HC (2024) Sepsis and septic shock. N Engl J Med 391:2133–2146

Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-025-08291-4