Уважаемый редактор,
Сепсис остается ведущей причиной ранней летальности в отделении интенсивной терапии (ОИТ), при этом биомаркеров, с помощью которых можно было бы выявлять дисрегуляцию активации воспаления, а не только лишь органное повреждение, на сегодня не имеется [1]. Матричные металлопротеазы-8 (Matrix metalloproteinase-8 [MMP-8]), происходящие из нейтрофилов коллагеназ, что высвобождаются во время раннего воспаления, механистически связаны с деградацией внеклеточного матрикса и повреждением тканей [2]. С другой стороны, фактические данные, поддерживающие прогностическую важность ММР-8 на момент поступления в ОИТ, очень ограничены. Исходя из этого, мы изучили, действительно ли исходные значения ММР-8 в сыворотке, что измерялись в момент поступления в ОИТ, несут в себе ассоциацию с 28-дневной летальностью.
Скринингу были подвергнуты последовательные пациенты, отвечающие критериям Сепсис-3 и переведенные в ОИТ из отделения неотложной помощи или общих палат госпиталя в период между сентябрем 2023 года и октябрем 2025 года. После исключения по заранее определенным критериям 274 пациента составили аналитическую когорту. Сывороточные ММР-8 измерялись на момент поступления в ОИТ и далее в течение одной недели. Исходные клинические данные записывались в течение 24 часов. Ассоциации между уровнями ММР-8 на момент поступления и 28-дневной летальностью оценивались с помощью моделей серьезного риска Кокса, с коррекцией на возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), скорректированный на возраст индекс коморбидности Чарлсона (aCCI), легочную инфекцию (PI) и шкалу последовательной оценки органной недостаточности (SOFA). PI стала наиболее частым источником сепсиса. Предположение о пропорциональных рисках было верифицировано с помощью Schoenfeld residuals. Оценка дополнительной прогностической ценности была изучена с помощью ROC-анализа путем сравнения клинических моделей с и без исходных значений ММР-8.
Среди 274 пациентов 69 умерло в течение 28 дней, шесть пациентов были исключены из анализа. Более высокие исходные уровни ММР-8 были ассоциированы с ростом летальности (hazard ratio [HR] 1.40 per 10 ng/mL, 95% CI 1.29–1.51) и эта ассоциация оставалась значимой после многомерной корректировки (adjusted HR 1.34, 95% CI 1.23–1.47). Пациенты с наивысшим тертилем ММР-8 показали существенную летальность по сравнению с пациентами из наименьшего тертиля (djusted HR 6.50, 95% CI 2.62–16.14; P for trend < 0.001) с дозо-зависимым эффектом. Серийные измерения в течение первой недели показали постоянно высокие уровни ММР-8 среди не-выживших пациентов. В анализе подгрупп ассоциация между исходными значениями ММР-8 и летальностью была наиболее строгой среди пациентов с уровнями лактата ≥ 4 ммоль/л на момент поступления в ОИТ. Добавление исходных значений ММР-8 в значительной степени улучшило распознавание за пределами устоявшихся клинических моделей, включая SOFA с лактатом (AUC 0.867 vs. 0.754; P < 0.001), при этом аналогичные результаты были получены для SOFA и для альтернативных моделей исходного риска.
Эти результаты показывают, что одно лишь измерение ММР-8 на момент поступления пациента в ОИТ захватывает клинически важные нарушения воспалительного ответа, ассоциированные с кратко-срочной летальностью. Подобно происходящим из нейтрофилов протеазам, рост уровней циркулирующих ММР-8 при сепсисе, возможно, отражает избыточную активацию нейтрофилов и деградацию внеклеточного матрикса на фоне дисрегуляции иммунного ответа, внося свой вклад в эндотелиальное и эпителиальное повреждение с последующим развитием органной дисфункции [2]. При том, что другие компоненты внеклеточных ловушек нейтрофилов (neutrophil extracellular traps [NETs]) не измеряются, ММР-8 могут стать суррогатным маркером неадаптивного воспалительного ответа, связанного с нейтрофилами. Мы не ожидаем, что ММР-8 могут быть специфичными к сепсису, их уровни могут возрастать и при других формах критических заболеваний, характеризующихся системным воспалением. В отсутствие не-септического контроля наши результаты необходимо интерпретировать более как идентификация ММР-8 в качестве маркера тяжести повреждения и степени дисрегуляции иммунного ответа, а не как эксклюзивного для сепсиса маркера. Строгая ассоциация, наблюдаемая среди пациентов с подъемом уровня лактата на момент поступления согласуется с сочетанием нарушений как воспалительного ответа, так и тканевой перфузии [3]. Высокие уровни лактата, возможно, отражают более выраженную тканевую гипоксию и дисфункцию микроциркуляции, состояния, при которых активация нейтрофилов и деградация матрикса могут совокупно усугублять органное повреждение. С другой стороны, относительно большое увеличение AUC может отражать слишком ровную одно-центровую когорту с ограниченными случаями, следовательно требуется очень продуманная интерпретация и внешняя валидация. Необходимо отметить, что недавние генетические данные показали, что полиморфизм ММР-8 оказывает влияние на подверженность к сепсису, но не на кратко-срочную летальность, подчеркивая различие между ассоциациями на уровне генотипа и прогностической информацией, предоставленной концентрациями циркулирующих белков [4]. Несколько ограничений требуют рассмотрения, включая одно-центровой дизайн, исключение пациентов со злокачественными новообразованиями и иммуносупрессией, что потенциально может вмешиваться в не измеренную задержку лечения, а также широкие доверительные интервалы на высоких уровнях ММР-8, что отражает разреженность данных и ограничивает стандартизацию анализа между разными платформами.
Тем не менее, последовательность ассоциации, доза-зависимая взаимосвязь и сохраняющиеся высокие уровни ММР-8 у не-выживших пациентов поддерживают применение ММР-8 в качестве адъюванта для ранней стратификации риска и заслуживает валидации в независимых когортах [5]. Последующие исследования, что будут напрямую сравнивать ММР-8 с уже установленными маркерами воспаления, такими как прокальцитонин, С-реактивный белок (СРБ) и лактат, смогут прояснить клиническую значимость ММР-8.
References
- Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, Shackelford KA, Tsoi D, Kievlan DR, et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990–2017: analysis for the global burden of disease study. Lancet. 2020;395:200–11. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7.
- Lee HS, Kim WJ. The role of matrix metalloproteinase in inflammation with a focus on infectious diseases. Int J Mol Sci. 2022;23:10546. https://doi.org/10.3390/ijms231810546.
- Vincent J-L, Quintairos E, Silva A, Couto L, Taccone FS. The value of blood lactate kinetics in critically ill patients: a systematic review. Crit Care. 2016;20:257–71. https://doi.org/10.1186/s13054-016-1403-5.
- Fiotti N, Mearelli F, Di Girolamo FG, Castello LM, Nunnari A, Di Somma S, et al. Genetic Variants of Matrix Metalloproteinase and Sepsis: The Need Speed Study. Biomolecules. 2022;12:279. https://doi.org/10.3390/biom12020279.
- Pierrakos C, Velissaris D, Bisdorff M, Marshall JC, Vincent J-L. Biomarkers of sepsis: time for a reappraisal. Crit Care. 2020;24:287. https://doi.org/10.1186/s13054-020-02993-5.
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
