Редактору,
Холестерол обладает плейотропными функциями и в последнее время растет интерес научного сообщества к его роли в патобиологии сепсиса [1]. Холестерол, связанный с такими липопротеинами, как липопротеин холестерол высокой плотности (high-density lipoprotein cholesterol [HDL-C]) и липопротеин холестерол низкой плотности (low-density lipoprotein cholesterol [LDL-C]) играет множество ролей в организме человека, включая функции иммуномодуляции и удаления бактериального токсина [1]. Более того, холестерол концентрируется в богатых жирами клеточных мембранах, обеспечивая поддержание целостности клеточной мембраны, ее проницаемости, трансэпителиальной резистентности и эффективности сигнальных каскадов, включая бета-адренэргические пути, что несет очень важное значение при сепсисе [1]. Уже было показано, что уровни общего холестерола в сыворотке (total cholesterol [TC]), HDL-C и LDL-C, но не триглицеридов, резко снижаются в ранней стадии сепсиса, а также и то, что степень такого снижения и последующее восстановление их уровней напрямую связаны с прогнозом пациента и клиническими исходами [1].
Терапевтический плазмаобмен (ТРЕ) при сепсисе также в последнее время вызывает научный интерес [2]. Предшествующие исследования предположили быструю стабилизацию гемодинамики и быстрый клиренс лактата у пациентов с септическим шоком, которые подверглись ТРЕ [3, 4]. ТРЕ удаляет циркулирующие субстанции повреждения, восполняя при этом протективные молекулы [3]. Аналогично этому ТРЕ может оказать влияние на уровни циркулирующих липидов, к примеру, за счет элиминации холестерол-снижающих субстанций, таких как бактериальные токсины, или же напрямую восполняя холестерол. С другой стороны, до настоящего момента не имеется данных по влиянию ТРЕ на уровни холестерола у пациентов с септическим шоком.
В этом post hock повторном анализе проспективного одноцентрового не-рандомизированного исследования EXCHANGE-Pilot [4] и проспективного открытого рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) EXCHANGE-1 [3] данные исследований и проб крови были получены от 49 пациентов (n=14, получивших стандартное лечение [SOC] и n=35, получивших ТРЕ при раннем и тяжелом септическом шоке [начало < 24 часов], требующим введения норэпинефрина [NE] в дозе ≥ 0.4 мкг/кг/мин). Не было выявлено значимых различий между группами SOC и ТРЕ в отношении демографии, тяжести заболевания, коморбидности, источника инфекции и типа причинного патогена.
Концентрации TC, HDL-C, LDL-C и триглицеридов в сыворотке пациентов с сепсисом, подвергавшимся ТРЕ, по сравнению с SOC оценивались на момент включения/рандомизации и после 6 часов. Гипохолестеролемия наблюдалась как в группе SOC, так и в группе ТРЕ (p = 0.8). ТС в группе SOC не изменялся на протяжении шести часов после рандомизации, но его уровень существенно возрастал в группе ТРЕ (p < 0.001). Исходно в обеих группах наблюдалось снижение уровней LDL-Н и HDL-C, но в группе ТРЕ их уровни на 6 час после рандомизации возрастали (p < 0.001). В отличие от этого уровни триглицеридов исходно не были сниженными, но группе ТРЕ их уровни приближались к нормальным (p = 0.004).
Затем мы провели in vitro исследование влияния введения холестерола на трансэндотелиальную резистентность (transendothelial resistance [TER]) путем воздействия на клетки эндотелия воспалительных состояний, имитирующих септическую среду, для чего использовался анализатор электрического импеданса клетки-субстрата (ECIS®). Первое, эффект холестерола на исходную проницаемость эндотелия оказался дозо-зависимым. Далее, мы подвергли проверке, действительно ли лечение клеток эндотелия холестеролом может избавить от медиатор-индуцированной сосудистой проницаемости. Фактически, концентрат холестерола обладает способностью устранить как долговременную сосудистую проницаемость, вызванную TNFa, так и индуцированную тромбином эндотелиальную проницаемость. В более ранних in vitro экспериментах мы смогли показать, что воздействие на эндотелиальные клетки плазмой, полученной у пациентов с септическим шоком, приводило к резкому падению TER (суррогатный маркер проницаемости). Если бы эксперименты были бы проведены после ТРЕ, этот фенотип был бы обращен вспять, указывая но то, что плазмаобмен может играть протективную роль при септическом шоке [4]. Данные из этого исследования пополняют наши знания о потенциально фундаментальной роли добавления холестерола при ТРЕ на обеспечение защитного барьера. Эти результаты также согласуются с недавними данными от животных моделей, где холестерол показал себя способным стабилизировать целостность эндотелия за счет модуляции липидных доменов в клеточной мембране с последующей стабилизацией клеточной мембраны и сохранения сигнальных путей, вовлеченных в сосудистую проницаемость [5].
Это исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, его относительно небольшая выборка и би-центровые условия оказывают влияние на силу и генерализацию результатов. Для вмешательств использовалась фиксированная доза, что не позволяет нам предоставлять данные о воздействии при различающихся дозировках и временных точек. Поскольку ТРЕ выполнялся в течение 6 часов после рандомизации, ТРЕ мог быть выполнен либо рано, либо поздно, а такие временные рамки оказывают влияние на уровни биомаркеров.
В заключение, — настоящее исследование показывает, что адъювантная терапия ТРЕ при септическом шоке несет в себе ассоциацию со значительным возрастанием уровней циркулирующего холестерола, что может вносить свой вклад в снижение капиллярной утечки и более раннее улучшение гемодинамики, что наблюдается у пациентов с септическим шоком после ТРЕ.
Reference
- Hofmaenner DA, Kleyman A, Press A, Bauer M, Singer M. The many roles of cholesterol in sepsis: a review. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205(4):388–96.
- David S, Rimmele T, Joannidis M, Girardis M, Pickkers P, Nielsen ND, et al. Knowledge gaps in extracorporeal blood purification: what would be required for its successful application in septic shock? Intensive Care Med Exp. 2025;13(1):118.
- Stahl K, Wand P, Seeliger B, Wendel-Garcia PD, Schmidt JJ, Schmidt BMW, Sauer A, Lehmann F, Budde U, Busch M, et al. Clinical and biochemical endpoints and predictors of response to plasma exchange in septic shock: results from a randomized controlled trial. Crit Care. 2022;26(1):134.
- Knaup H, Stahl K, Schmidt BMW, Idowu TO, Busch M, Wiesner O, Welte T, Haller H, Kielstein JT, Hoeper MM, et al. Early therapeutic plasma exchange in septic shock: a prospective open-label nonrandomized pilot study focusing on safety, hemodynamics, vascular barrier function, and biologic markers. Crit Care. 2018;22(1):285.
- Kleyman A, Pisciotta W, Gaupp C, Khaliq W, Hofmaenner D, Brealey D, Pinto BB, Andreis DT, Waugh MG, Melis MJ, et al. Sepsis-induced hypocholesterolemia is linked to low cardiomyocyte membrane cholesterol and impaired catecholamine responsiveness. Crit Care. 2025;29(1):399.
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
