Уважаемый редактор,
При септическом шоке избыточная генерация тромбина, триггером чего является эндотелиальное повреждение и активация тромбоцитов, инициирует неконтролируемое формирование фибрина в микроциркуляции. Параллельно с этим нарушенный фибринолиз ограничивает деградацию фибрина, что приводит к персистирующему микроваскулярному тромбозу, отличительному признаку сепсис-индуцированной диссеминированной внутрисосудистой коагуляции (disseminated intravascular coagulation [DIC]) [1]. Поскольку фибринолиз несет зависимость от конверсии плазминогена в плазмин, мы измерили концентрации плазминогена и образование плазмина в плазме у 100 пациентов с септическим шоком (38 с DIC, 62 без DIC) и у 35 здоровых людей (NCT02391792). Такая выборка отражала всех подходящих пациентов в этой эксплораторной когорте. Исходные характеристики можно увидеть в дополнительных материалах. Функциональная активность плазминогена и генерация плазмина оценивались с помощью теста, имитирующего физиологический фибринолиз [2].
Фибринолитическая неэффективность при сепсис-индуцированной DIC
Функциональные концентрации плазминогена были снижены почти на 25% у пациентов с DIC по сравнению с пациентами без DIC (DIC: 644 ± 292 nM; non-DIC: 857 ± 255 nM, versus healthy: 1602 ± 300 nM;), что указывает на ярко выраженный фибринолитический дефект. Низкие уровни плазминогена были в значительной степени ассоциированы с летальностью (p = 0.0026). На концентрацию плазминогена не оказывала влияния печеночная дисфункция (bilirubin > 20.6 µmol/L according to SOFA core), что позволяет предположить о сохранном печеночном синтезе. Фибринолитическая активность оставалась низкой со сниженной генерацией плазмина, несмотря на подъем D-димера. Такой паттерн сохранялся на день 3 и показывал тенденцию к нормализации на 7 день (n = 96 and 73, 35 and 20 with DIC respectively), что согласуется с обратимостью фибринолитических нарушений.
Поскольку DIC относится к коагулопатии потребления, снижение уровней плазминогена частично ожидаемы, как и в случаях с другими сериновыми протеазами плазмы. С другой стороны, наши результаты показывают, что при сепсис-индуцированной DIC такое снижение отражает не только потребление, но и качественную инактивацию. Ранее мы показали, что при сепсис-индуцированной DIC в изобилии формируются внеклеточные ловушки нейтрофилов (neutrophil extracellular traps [NETs]) [3]. Такие ДНК-гистоновые «строительные леса» обогащены эластазой нейтрофилов, что остается активной и практически не подавляется α1-антитрипсином при связывании с NET [4]. У пациентов с сепсис-индуцированной DIC ассоциированная с NET эластаза расщепляет плазминоген на неактивные фрагменты, предотвращая его полную активацию в плазмин [2]. Исходя из этого, при септическом шоке эластаза-зависимая деградация плазминогена, вероятно, усугубляет его потери с потреблением, приводя к выраженной фибринолитической неэффективности. Свободная эластаза нейтрофилов может разрушить несколько белков крови, включая фибриноген, но после связывания с NET она обретает защиту от ингибирования и расщепляет плазминоген на фибрине и поверхности NET.
В то время как PAI-1 является хорошо известным маркером тяжести сепсиса, наши результаты указывают на механизм неэффективности фибринолиза, что в большей степени запускается снижением функциональности плазминогена и во много раз в меньшей степени нарушениями регуляции активатора. Несмотря но то, что NET-биомаркеры в этой работе не измерялись, эти результаты согласуются с нашей более ранней механистической работой [2] и недавними данными, показывающими, что добавление плазминогена при сепсисе снижает формирование NET и системное воспаление [5]. Все это поддерживает двойной механизм, — потребление и эластаза-опосредованную инактивацию, — связывая активацию врожденной иммунной системы с несостоятельностью гемостаза.
Клиническое применение: функциональный плазминоген как биомаркер и терапевтическая цель
Более раннее сообщение (цитированное в [2]) о сниженных уровнях антигена плазминогена не установило, действительно ли это привело к нарушениям формирования плазмина. Здесь величина снижения функционального плазминогена была клинически значимой: концентрации плазминогена ниже 1 µM представляют собой пороговое значение для эффективного фибринолиза. Следовательно, низкий плазминоген представляет собой не только маркёр протеолиза, но и потенциальный движитель фибринолитической неэффективности при сепсис-индуцированной DIC. Этот механизм может лежать в основе гипофибринолитического фенотипа сепсис-индуцированной DIC, контрастируя с гиперфибринолитическим профилем травма-индуцированной DIC [6]. Несмотря на ограниченную выборку нашего исследования, его дизайн был разработан для патофизиологического взгляда на несостоятельность фибринолиза.
Оценка функционального плазминогена может помочь в стратификации пациентов по фибринолитической компетентности и прогрессированию заболевания. Восстановление уровней плазминогена или его активности может представлять терапевтическую стратегию, но это требует дальнейших механистических и трансляционных исследований в рамках прецизионной медицины.
References
- Iba T, Levy JH, Maier CL, Helms J, Umemura Y, Moore H, Othman M, Thachil J, Connors JM, Levi M, Scarlatescu E (2025) Updated definition and scoring of disseminated intravascular coagulation in 2025: communi‑ cation from the ISTH SSC Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation. J Thromb Haemost
- Barbosa da Cruz D, Helms J, Aquino LR, Stiel L, Cougourdan L, Brous‑ sard C et al (2019) DNA‑bound elastase of neutrophil extracel‑ lular traps degrades plasminogen, reduces plasmin formation, and decreases fibrinolysis: proof of concept in septic shock plasma. FASEB J 33:14270–14280
- Delabranche X, Stiel L, Severac F, Galoisy A‑C, Mauvieux L, Zobairi F et al (2017) Evidence of netosis in septic shock‑induced disseminated intravas‑ cular coagulation. Shock 47:313–317
- Papayannopoulos V, Metzler KD, Hakkim A, Zychlinsky A (2010) Neutro‑ phil elastase and myeloperoxidase regulate the formation of neutrophil extracellular traps. J Cell Biol 191:677–691
- Vago JP, Zaidan I, Perucci LO, Brito LF, Teixeira LC, Silva CMS, Miranda TC, Melo EM, Bruno AS, Queiroz‑Junior CM, Sugimoto MA, Tavares LP, Grossi LC, Borges IN, Schneider AH, Baik N, Schneider AH, Talvani A, Ferreira RG, Alves‑Filho JC, Nobre V, Teixeira MM, Parmer RJ, Miles LA, Sousa LP (2023) Plasmin and plasminogen prevent sepsis severity by reducing neutrophil extracellular traps and systemic inflammation. JCI Insight 8
- Helms J, Iba T, Connors JM, Gando S, Levi M, Meziani F, Levy JH (2023) How to manage coagulopathies in critically ill patients. Intensive Care Med 49:273–290
Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-025-08280-7
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
