Сосудистая проницаемость и потеря гликокаликса при сепсисе: роль интенсивной инфузионной терапии. Мнение редактора (Intensive Care Med, январь 2026)

Интенсивная инфузионная терапия кристаллоидными растворами является первым шагом менеджмента гемодинамики при сепсисе, где основной целью является восстановление адекватной тканевой перфузии. С другой стороны, эффективность инфузионной терапии остается неясной, принимая во внимание то, что почти 3/4 введенного объема теряется в интерстициальном пространстве [1]. В то время как оптимальная доза не установлена, положительный баланс жидкости может быть независимым предиктором летальности [2]. Точные механизмы неизвестны. Большие объемы жидкости могут увеличивать градиент трансваскулярного давления экстравазации, что усугубляет отек тканей. Как альтернатива, инфузионные растворы могут напрямую вносить свой вклад в сосудистую проницаемость. В этом коротком обзоре рассматриваются комплексные взаимодействия между жидкостями и сосудистой утечкой при сепсисе.

Каким образом формируется сосудистая утечка при сепсисе? 

При сепсисе возросшая сосудистая утечка рассматривается как результат деградации гликокаликса (glycocalyx [GCX]) и разрушения межклеточных контактов. Провоспалительные цитокины, такие как TNF и IL-6, и активные формы кислорода на фоне избыточного (не физиологического) сдвига напряжения (shear stress) напрямую активируют эндотелиальные клетки и стимулируют высвобождение таких активированных ферментов, как гепариназа и матричные металлопротеазы (MMPs). Эти ферменты разрушают или «сбрасывают» (shed) компоненты GCX, такие как гепаран сульфат, синдеканы и гликопротеины. Потеря GCX приводит к прямому воздействию воспалительных цитокинов и ферментов на контакты адгезии (к примеру, VE-кадхерин) и на плотные контакты (к примеру, клаудины, окклудин), что приводит к разрушению контактов эндотелиальных клеток и разрушает целостность эндотелиального барьера. Такие изменения функции эндотелиального барьера преимущественно происходят в микроциркуляции, где проницаемость регулируется физиологически [3].

Потеря GCX еще больше усиливает сосудистую проницаемость за счет нарушения механотрансдукции (mechanotransduction), — GCX-опосредованной способности эндотелиальных клеток воспринимать напряжение сдвига и транслировать это в стабилизацию клеточного скелета. Нарушенная механотрансдукция способствует изменениям в цитоскелете через пути RhoA/ROCK и приводит к дестабилизации плотных контактов с образованием межклеточных просветов. В конце концов, прогрессирование этих процессов приводит к утечке белков плазмы, накоплению жидкости в интерстиции и экстравазации иммунных клеток. 

Степень эндотелиального повреждения и степень потери гликокаликса могут варьироваться в зависимости от этиологии сепсиса. Такие различия, вероятно, отражают изменчивость воспалительного ответа, бремя патогена и вклад происходящих из кишечника медиаторов в системную эндотелиальную дисфункцию. При этом тяжесть течения сепсиса последовательно связана с выраженностью разрушения GCX. Остается без ответа вопрос, — действительно жидкости усугубляют повреждение GCX и сосудистую утечку?

Как оценить степень разрушения гликокаликса? 

Золотым стандартом при изучении процессов разрушения GCX (GCX shedding) является электронная микроскопия [4]. С другой стороны, эта технология ограничена экспериментальными условиями. Подъязычная или прижизненная микроскопия может предоставить непрямую визуализацию толщины GCX, но это также малодоступно в клинической практике. Тем самым, суррогатными маркёрами разрушения GCX в клинических исследованиях служат уровни синдеканов, гепаран сульфата и гиалуронана. Но эти биомаркеры не являются специфичными, поскольку они могут происходить и из других тканей, более отражая кумулятивное разрушение, чем изменения в реальном времени, к тому же на них оказывают влияние почечный и печеночный клиренс. Следовательно, остается неопределенным, насколько точно эти биомаркеры отражают динамику потери GCX [5-7]. 

Какие механизмы вовлечены в разрушение GCX жидкостями? 

Во-первых, введение жидкости увеличивает поток крови и внутрисосудистое давление, что у пациентов с сепсисом с нарушениями микрососудистой ауторегуляции и гетерогенностью локального потока может провоцировать не физиологический сдвиг напряжения на поверхности эндотелия и дестабилизировать целостность цитоскелета (Рис. 1). Избыточный или не физиологический сдвиг напряжения, особенно в условиях воспаления, может вести к прогрессированию повреждения GCX за счет роста высвобождения атриального натрийуретического пептида, который путем связывания гуанилилциклазы-А активирует PKG, что приводит к активации металлопротеаз и гепариназы с последующим расщеплением гликокаликса  этими ферментами [5].

Во-вторых, введение кристаллоидных растворов снижает концентрации циркулирующих протективных факторов, — альбумина, антитромбина и сфингозин-1-фосфата, — имеющих решающее значение в процессах стабилизации GCX. Более того, такие дилюционные потери делают GCX еще более уязвимым к расщеплению ферментами (Рис. 1).              

Фактические данные о влиянии жидкостей на разрушение GCX при сепсисе

В обсервационных исследованиях сепсиса объем внутривенных жидкостей показал ассоциацию с возрастанием уровней компонентов GCX [5-7]. С другой стороны, объем жидкости также показывает ассоциацию с тяжестью шока и, тем самым, может быть просто вмешивающимся фактором. 

Последующие анализы уже проведенных исследований, что рандомизировали пациентов на либеральную или рестриктивную интенсивную инфузионную терапию, позволили провести лучшие сравнения между группами. Повторный анализ исследования REFRESH не выявил различий между уровнями синдекана, гепаран-сульфата и гиалуронана между группами [8]. С другой стороны, различия в объеме между группами составили 800 мл. При повторном анализе исследования CLOVERS различие в объеме между группами достигло 2 100 мл, но и этот анализ не показал различающихся концентраций биомаркеров деградации GCX [9]. 

Теоретически, скорость введения жидкости оказывает влияние на сдвиг напряжения и, тем самым, на деградацию GCX. Но при этом исследование, что сравнило скорость введения жидкости 30 мл/кг/час со скоростью введения 10 мл/кг/час во время периода интенсивной терапии септического шока, также не смогло показать различий в уровнях синдекана [10]. И наоборот, при педиатрическом септическом шоке было обнаружено, что болюс раствора кристаллоидов 20 мл/кг приводит к деградации GCX, что было подтверждено сублингвальной прижизненной микроскопией и уровнями синдекана. Деградация GCX была более яркой при использовании солевого раствора, чем при использовании сбалансированных растворов [11]. Необходимо отметить, связанная с солевым раствором гиперхлоремия и последующий метаболический ацидоз могли вносить свой вклад в деградацию гликокаликса, опосредованную эндотелиальной дисфункцией [12].  

Фактические данные в отношении влияния типа жидкости на разрушение GCX при сепсисе

Богатые белком жидкости могут защищать от потери GCX по сравнению с кристаллоидами. Механизмы могут включать предотвращение дилюции альбумином, что улучшает поддержание толщины GCX и, возможно, механотрансдукции. Плазма также может приносить пользу путем восполнения дефицита таких ферментов, как TIMP3 (тканевой ингибитор металлопротеаз-3) или ADAMTS13, что защищает, возможно, от токсических мультимеров vWF путем их расщепления [13]. В исследовании пациентов с сепсисом, которых рандомизировали на получающих альбумин или кристаллоиды, было показано, что пациенты из группы альбумина имели значимое снижение концентраций растворимого VE-кадерина, но при этом не наблюдалось существенных различий в уровнях синдекана-1 [14]. В экспериментальных моделях сепсиса было показано, что плазма сохраняет GCX и целостность сосудистого барьера по сравнению с кристаллоидами, что может быть связано с эффектом снижения введенного объема жидкости (a volume-sparing effect) [15]. С другой стороны, эти результаты не подтвердились в исследованиях пациентов с сепсисом, когда плазма не снижала уровни биомаркеров разрушения GCX по сравнению с раствором Рингер-лактат [16]. Но это исследование имело существенные ограничения в виде исходных межгрупповых различий и получения пациентами  больших объёмов кристаллоидных растворов (до 3 литров) до момента рандомизации. Обращает на себя внимание то, что ассоциация между введением плазмы и сохранением GCX наиболее заметна у пациентов с травмой [17], а не у пациентов с сепсисом, что может быть связано с тяжестью шока, типом шока и/или объемом интенсивной инфузионной терапии. 

При сепсисе деградация GCX ассоциирована с летальностью. Основываясь на физиологии и на результатах экспериментальных исследований, можно сказать, что есть все основания для предположения о том, что объем жидкости, введенный во время интенсивной инфузионной терапии, может вносить свой вклад в разрушение GCX, как это наблюдается при травме. Фактически, клинические исследования сепсиса не показали, что более высокие объемы жидкости индуцируют деградацию GCX, по меньшей мере у пациентов со средней тяжестью заболевания, у которых более высокие объемы жидкости не привели к ухудшению клинических исходов. Тем самым, концепция «дружелюбной к гликокаликсу» (glycocalyx-friendly) стратегии интенсивной инфузионной терапии при сепсисе на сегодня более вопрос будущего, а не доказанный факт. Будущие исследования роли жидкостей в деградации GCX при сепсисе должны быть направлены на понимание влияния этиологии шока на GCX и на исключение вмешивающихся факторов, связанных со стратегией введения жидкости.

References 

1. Nunes TS, TeixeiraLadeira R, ToneteBafi A, Pontes C, de Azevedo L, Ribeiro Machado F, Geraldo Rezende Freitas F (2014) Duration of hemody- namic effects of crystalloids in patients with circulatory shock after initial resuscitation. Ann Intensive Care 4:25. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13613- 014- 0025-9 
2. Messina A, Albini M, Samuelli N, Brunati A, Costantini E, Lionetti G, Lubian M, Greco M, Matronola GM, Piccirillo F, De Backer D, Teboul JL, Cecconi M (2024) Fluid boluses and infusions in the early phase of resuscitation from septic shock and sepsis-induced hypotension: a retrospective report and outcome analysis from a tertiary hospital. Ann Intensive Care 14(1):123. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13613- 024- 01347-6 
3. Levick JR, Michel CC (2010) Microvascular fluid exchange and the revised Starling principle. Cardiovasc Res 87(2):198–210. https:// doi. org/ 10. 1093/ cvr/ cvq062 
4. Becker BF, Chappell D, Bruegger D, Annecke T, Jacob M (2010) Thera- peutic strategies targeting the endothelial glycocalyx: acute deficits, but great potential. Cardiovasc Res 87(2):300–310. https:// doi. org/ 10. 1093/ cvr/ cvq137 
5. Chappell D, Bruegger D, Potzel J, Jacob M, Brettner F, Vogeser M, Conzen P, Becker BF, Rehm M (2014) Hypervolemia increases release of atrial natriuretic peptide and shedding of the endothelial glycocalyx. Crit Care 18(5):538. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 014- 0538-5 
6. Halbgebauer R, Brauna CK, Denk S, Mayer B, Cinelli P, Radermacher P, Wanner GA, Simmen HP, Gebhard F, Rittirsch D, Huber-Lang M (2018) Hemorrhagic shock drives glycocalyx, barrier and organ dysfunction early after polytrauma. J Crit Care 44:229–237. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jcrc. 2017. 11. 025 
7. Hippensteel JA, Uchimido R, Tyler PD, Burke RC, Han X, Zhang F, McMur — try SA, Colbert JF, LindsellCJ ADC, Kellum JA, Yealy DM, Linhardt RJ, Shap — iro NI, Schmidt EP (2019) Intravenous fluid resuscitation is associated with septic endothelial glycocalyx degradation. Crit Care 23(1):259. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 019- 2534-2 
8. Macdonald S, Bosio E, Keijzers G, Burrows S, Hibbs M, O’Donoghue H, Taylor D, Mukherjee A, Kinnear F, Smart L, Ascencio-Lane JC, Litton E, Fraser J, Shapiro NI, Arendts G, Fatovich D, The REFRESH Trial Investigators (2019) Effect of intravenous fluid volume on biomarkers of endothelial glycocalyx shedding and inflammation during initial resuscitation of sepsis. Crit Care 23:259. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 019- 2534-2 
9. Osima K, di Gravio C, Yan B, McMurty SA, Burke R, Levoir LM, Kravitz MS, Stephenson D, Issaian A, Hansen KC, Douglas IS, Self WH, Lindsell CJ, Schildcrout JS, Schmidt EP, Shaprio NI (2025) Endothelial Glycocalyx degradation in sepsis: analysis of the crystalloid liberal or vasopres- sors early resuscitation in sepsis (CLOVERS) trial, a multicenter, phase 3. Randomized Trial Ann Am Thorac Soc 22(9):1382–1393. https:// doi. org/ 10. 1513/ Annal sATS. 202501- 012OC 
10. Saoraya J, Wongsamita L, Srisawat N, Musikatavorn K (2021) The effects of a limited infusion rate of fluid in the early resuscitation of sepsis on glycocalyx shedding measured by plasma syndecan-1: a rand- omized controlled trial. J Intensive Care 9(1):1. https:// doi. org/ 10. 1186/ s40560- 020- 00515-7 
11. Fernández-Sarmiento J, Salazar-Peláez LM, Acevedo L, Niño-Serna LF, Flórez S, Alarcón-Forero L, Mulett H, Gómez L, Villar JC (2023) Endothelial and glycocalyx biomarkers in children with sepsis after one bolus of unbalanced or balanced crystalloids. Ped Crit Care Med 24(3):213–221. https:// doi. org/ 10. 1097/ PCC. 00000 00000 003123 
12. Bangalore H, Carter MJ, Parmar DPK, Austin C, Shankar-Hari M, Hunt BJ, Tibby SM (2021) Degradation of the Endothelial glycocalyx contributes to metabolic acidosis in children following cardiopulmonary bypass surgery. Pediatr Crit Care Med 22(11):e571–e581. https:// doi. org/ 10. 1097/ PCC. 00000 00000 002746 
13. van den Brink DP, Kleinveld DJB, Sloos PH, Thomas KA, Stensballe Johans- son PI, Pati S, Sperry J, Spinella PC, Juffermans NP (2021) Plasma as a resuscitation fluid for volume-depleted shock: potential benefits and risks. Transf 61(Suppl 1):S301–S312. https:// doi. org/ 10. 1111/ trf. 16462 
14. Piotti A, Novelli D, Meessen JMTA, Ferlicca D, Coppolecchia S, Marino A, Salati G, Savioli M, Grasselli G, Bellani G, Pesenti A, Masson S, Caironi P, Gattinoni L, Gobbi M, Fracasso C, Latini R, on behalf of the ALBIOS Investigators (2021) Endothelial damage in septic shock patients as evi- denced by circulating syndecan-1, sphingosine-1-phosphate and soluble VE-cadherin: a substudy of ALBIOS. Crit Care. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 021- 03545-1 
15. van den Brink DP, Kleinveld DJB, Polet CA, Veltman H, Roelofs JJTH, Weber NC, Juffermans NP (2025) Plasma attenuates endothelial injury compared to crystalloids in a ventilated rat pneumosepsis model. PLoS ONE 20(2):e0319272. https:// doi. org/ 10. 1371/ journ al. pone. 03192 72 
16. Clausen NE, Meyhoff CS, Henriksen HH, Lindhardt A, Pott FC, Lunen TB, Gybel-Brask M, Lange T, Johansson PI, Stensballe J (2024) Plasma as endothelial rescue in septic shock: a randomized, phase 2a pilot trial. Transfusion 64(9):1653–1661. https:// doi. org/ 10. 1111/ trf. 17939 
17. Gruen DS, Brown JB, Guyette FX, Vodovotz Y, Johansson PI, Stensballe J, Barclay DA, Yin J, Daley BJ, Miller RS, Harbrecht BG, Claridge JA, Phelan HA, Neal MD, Zuckerbraun BS, Billiar TR, Sperry JL, PAMPer study group (2020) Prehospital plasma is associated with distinct biomarker expression fol- lowing injury. JCI Insight 5(8):e135350. https:// doi. org/ 10. 1172/ JCIin sight. 135350

Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-026-08293-w