Биомаркеры в прогнозировании острого почечного повреждения и инициации почечно-заместительной терапии: мечта в мечте (Intensive Care Med, декабрь 2025)

Поиск достоверных маркеров для прогнозирования и стратификации острого почечного повреждения (ОПП) длится два десятилетия. От маркеров повреждения канальцев (к примеру, NGAL, KIM-1) до медиаторов воспаления (IL-8), индикаторов фильтрации (цистатин С) и белков ареста клеточного цикла ([TIMP-2]*[IGFBP7]), весь этот широкий спектр сигналов был подвергнут изучению для выявления почечного повреждения раньше, чем это возможно при использовании традиционных маркеров, таких как сывороточный креатинин, азот мочевины крови (blood urea nitrogen [BUN]) или темп диуреза [1]. Обоснованием такого подхода служит то, что раннее выявление ОПП может обеспечить своевременные превентивные меры, направленные на предотвращение ухудшения почечного повреждения, и позволит клиницистам прогнозировать потенциальную потребность в почечно-заместительной терапии (ПЗТ). 

Биомаркеры и раннее выявление ОПП 

Клиническая ценность каждого биомаркера при выявлении ОПП остается предметом обсуждения по следующим причинам. Во-первых, действительно ли биомаркеры могут предоставлять информацию, выходящую за рамки, или, по меньшей мере, дополняющие ту, что уже известна благодаря клиническому контексту, остается ключевым вопросом. В большей части, ОПП в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ) развивается при хорошо известных клинических событиях (к примеру, шок, инфекция, введение нефротоксинов), делая неопределенным то, насколько биомаркеры могут предоставить более раннее предупреждение, чем клиническая оценка. Во-вторых, даже если чувствительность биомаркеров превышает тщательную клиническую оценку, основанную на простых параметрах (BUN, сывороточный креатинин), это совсем не обязательно транслируется на изменения менеджмента. Пациенты с нестабильной гемодинамикой всегда имеют высокий риск почечного повреждения, а терапия таких пациентов должна проводится без ожидания дальнейших клинических или биологических данных, будь то базовые тесты или сложные биомаркеры. И наоборот, когда гемодинамика нормализуется, в то время как биомаркеры еще позволяют предположить о наличии ОПП, надлежащая клиническая реакция становится менее ясной. В исследовании PrevAKI применение алгоритма клинического ухода KDIGO, оптимизация объемного статуса и гемодинамики, недопущение введения нефротоксических препаратов и предотвращение гипергликемии у пациентов кардиохирургии с высоким риском ОПП, выявленным с помощью [TIMP-2]·[IGFBP7], в значительной степени снизило частоту ОПП [2]. С другой стороны, в этом исследовании эффективность использованного алгоритма не была проверена в сравнении со стратегией, в которой не учитывались бы биомаркеры, поэтому вклад биомаркеров в снижение частоты развития ОПП остается неопределенным. Исходя из этого, можно сказать, что конкретная дополнительная ценность биомаркеров, выходящая за рамки простого соблюдения клинических рекомендаций, не установлена. 

За пределами клинической ценности, биомаркеры несут в себе еще и риски преждевременных и ненужных вмешательств (к примеру, ненужная инициация ПЗТ, чрезмерная терапия, усталость от тревог). Воздействие или прогнозирование без механистического понимания или доказанной пользы может увести принятие клинического решения от физиологических обоснований.

Описанные выше проблемы помогают понять, почему изначальный энтузиазм в отношении биомаркеров ОПП пошел на убыль. Тем не менее, такие исследования как RUBY [3], что выявило ассоциацию CCL14 в моче с персистирующим тяжелым ОПП, вновь подстегнули интерес к биомаркерам. Постоянное наличие этого биомаркера за пределами 48-72 часов коррелирует с неблагоприятными исходами, включая высокую частоту использования ПЗТ [4]. Выявление пациентов с риском необратимого почечного повреждения может, в теории, усовершенствовать мониторинг и использование ресурсов. Но и здесь энтузиазм должен быть умеренным, — в исследовании RUBY более половины случаев, определяемых как персистирующее ОПП, были основаны на инициации ПЗТ без стандартизированных критериев, что создает риск замкнутых рассуждений и ограничений интерпретируемости CCL14.              

В соответствии с этими ограничениями последний консенсус ADQI [5], что ввел промежуточную стадию с  положительной оценкой биомаркеров, оценивает эти рекомендации как условные со степенью достоверности от низкой до умеренной, признавая существующие пробелы в доказательствах, что не способствует внедрению в рутинную практику диагностики на основании биомаркеров. Впрочем, эти ограничения, описанные выше, не должны приводить нас к полному отказу от биомаркеров, а только лишь подчеркивают необходимость более ясного определения потенциальной полезности биомаркеров как в исследованиях, так и в клиническом уходе. С развитием понимания патофизиологии почек биомаркеры раннего выявления не следует рассматривать как самостоятельные триггеры, а только как возможные инструменты для механистического объяснения и воспроизводимой стратификации риска. Потенциальная полезность биомаркеров в полной мере выявляется тогда, когда они предоставляют информацию, независимую от клинической оценки или дополняющие ее, а также когда проспективная оценка показывает, что такая информация оказывает значимое влияние на последующие решения и результаты.          

Биомаркеры и прогнозирование инициации ПЗТ

При смещении фокуса от прогнозирования ОПП к прогнозированию инициации ПЗТ возникают новые ограничения. В своем мета-анализе Klein et al. [6] выявили, что большинство исследований биомаркеров для прогнозирования ПЗТ полагаются на врачебные решения по инициации терапии, что относится к субъективной конечной точке без критериев стандартизации [6]. Международный опрос 2013 года показал вариабельность врачебного решения: ПЗТ часто начиналась на основании гетерогенных, зачастую сомнительных, решений, таких как изолированное повышение креатинина или олигурия, определяемая тяжестью заболевания [7]. Биомаркеры не имеют значения, когда тяжелые метаболические расстройства (гиперкалиемия, рефрактерный ацидоз, выраженная перегрузка жидкостью) требуют начала ПЗТ. Клиническая ценность биомаркеров может возрасти тогда, когда прогноз потребности в ПЗТ делается до того, как критерии тяжести состояния становятся очевидными. Эта ситуация напоминает ситуацию с дыхательной недостаточностью, при которой мы не выполняем интубацию трахеи у пациента только тогда, когда шкала оценки позволяет предположить, что в неопределенных обстоятельствах может потребоваться инвазивная механическая вентиляция. В этих условиях благоразумные клиницисты делают выбор в пользу тщательного наблюдения, а интубировать пациента они начинают только тогда, когда это действительно необходимо. Подобный подход, возможно, необходимо применять и у пациентов с ОПП. 

За последнее десятилетие многоцентровые рандомизированные исследования (AKIKI, IDEAL-ICU, STARRT-AKI, AKIKI2) переосмыслили клинический контекст в условиях ОИТ. Эти исследования показали, что ни ОПП стадии 3, ни изолированные подъем уровня креатинина или олигурия, не оправдывают инициации ПЗТ в отсутствие осложнений, когда преждевременная инициация приводит к развитию зависимости от ПЗТ к 90 дню [10]. Сегодня инициации ПЗТ полагается на объективные, воспроизводимые критерии: тяжелая рефрактерная гиперкалиемия, тяжелый рефрактерный метаболический ацидоз, явная перегрузка жидкостью с респираторной декомпенсацией или даже длительная, более 72 часов, олигурия и/или BUN  ≥ 112 мг/дл [12]. При такой стандартизации критерии оценки биомаркеров имеются и теперь вопрос заключается не в том, насколько биомаркеры влияют на врачебное решение, а в том, возможно ли предвидеть стандартизированные клинические пороговые точки, что указывают на потребность в ПЗТ. Демонстрация того, что биомаркеры улучшают уход за пациентов потребует проведения исследования с рандомизацией биомаркер-положительных пациентов на раннюю, по сравнению со стандартной, инициацию ПЗТ против инициации ПЗТ на основании указанных выше стандартизированных критериев. Недавние исследования, включая исследование MARKISIO (выполненное нашей командой), имели целью найти ответ на этот очень непростой вопрос [13]. Путем изучения биомаркеров против предустановленных критериев, полученных из РКИ временных рамок инициации ПЗТ и текущих руководящих принципов [14], а не субъективных суждений, исследование MARKISIO провело тестирование в строгих рамках. Результаты были отрезвляющими: прогностическая эффективность индивидуальных биомаркеров была, в лучшем случае, очень скромной, а комбинирование биомаркеров никак не улучшало их точность. Все это отражает очень широкий тренд: биомаркеры, что выглядели перспективными при оценке их против переменных и субъективных решений, терпели поражение при тестировании их против физиологически обоснованных результатов. Только в одном исследовании биомаркеры были изучены против предустановленных критериев ПЗТ, но это было одноцентровое исследование, в котором измерения биомаркеров соседствовали с функциональным тестом. Такой мультимодальный подход с хорошей точностью выявил пациентов, у которых позже появились показания к ПЗТ, но эти результаты требуют подтверждения в более крупных исследованиях [15].

Такую пропасть между ожиданиями и клинической реальностью можно объяснить с физиологических позиций. Большинство биомаркеров указывают на ранний стресс почечных канальцев или на субклиническое повреждение, что может в течение нескольких часов предшествовать системной декомпенсации. С другой стороны, инициация ПЗТ вызывается не повреждением почек, а системными расстройствами гомеостаза: рефракторной гиперкалиемией с рисками аритмий, тяжелым метаболическим ацидозом, нарушающим эффективность сердечно-сосудистой системы или перегрузкой жидкостью, приводящей к отеку легких и гипоксемии. Как только пациенты достигают 3 стадии по классификации KDIGO, в клинической картине доминируют нестабильная гемодинамика, высокий уровень катаболизма и полиорганная дисфункция, что резко снижает прогнозную эффективность специфичных для почек биомаркеров.

В рамках стандартизированной структуры биомаркеры могут играть роль тогда, когда с их помощью можно будет стратифицировать краткосрочный риск и, и тогда, когда они станут ориентирами в мониторинге, консультациях и тайминге. Повторный анализ исследований AKIKI и IDEAL- ICU показал гетерогенность эффекта ранней против отсроченной ПЗТ по всем базовым уровням риска, что определялись прогнозируемым риском инициации ПЗТ при отсроченной стратегии [16]. Такая гетерогенность лечения предоставляет теоретическую основу для проспективного изучения стратификации риска на основании биомаркеров в целях улучшения пациент-ориентированных клинических исходов.

Где же место для почечных биомаркеров?

На сегодня почечные биомаркеры имеют большее значение для исследований, а не для незамедлительного принятия решения у постели пациента. Их ценность заключается в выявлении механизмов, выделении подтипов ОПП и составлении карты физиологических траекторий, что служат ориентирами при разработке дизайна исследований и терапевтических вмешательств. Переход от субъективных решений о ПЗТ, принимаемых врачом, до стандартизированных, основанных на фактических данных критериев говорит не только о прогрессе, но и о более высокой планке: биомаркеры не только должны показывать статистические ассоциации, но также быть клинически значимыми и воспроизводимыми. Без этого они так и останутся «мечтой в мечте» (dream within a dream), основанной на умозаключении за умозаключением, без проспективных доказательств того, что движение от маркера к решению действительно изменяет клинические исходы.                       

References 

1. Ostermann M, Legrand M, Meersch M et al (2024) Biomarkers in acute kidney injury. Ann Intensive Care 14:145. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13613- 024- 01360-9 
2. Zarbock A, Küllmar M, Ostermann M et al (2021) Prevention of cardiac surgery-associated acute kidney injury by implementing the KDIGO guidelines in high-risk patients identified by biomarkers: the PrevAKI-mul- ticenter randomized controlled trial. Anesth Analg 133:292–302. https:// doi. org/ 10. 1213/ ANE. 00000 00000 005458 
3. Hoste E, Bihorac A, Al-Khafaji A et al (2020) Identification and validation of biomarkers of persistent acute kidney injury: the RUBY study. Intensive Care Med 46:943–953. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 019- 05919-0 
4. Koyner JL, Mackey RH, Rosenthal NA et al (2023) Clinical outcomes of persistent severe acute kidney injury among patients with kidney disease improving global outcomes stage 2 or 3 acute kidney injury. Am J Neph- rol 53:816–825. https:// doi. org/ 10. 1159/ 00052 8158 
5. Ostermann M, Zarbock A, Goldstein S et al (2020) Recommendations on acute kidney injury biomarkers from the acute disease quality initia- tive consensus conference: a consensus statement. JAMA Netw Open 3:e2019209. https:// doi. org/ 10. 1001/ jaman etwor kopen. 2020. 19209 
6. Klein SJ, Brandtner AK, Lehner GF et al (2018) Biomarkers for prediction of renal replacement therapy in acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 44:323–336. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 018- 5126-8 
7. Legrand M, Darmon M, Joannidis M, Payen D (2013) Management of renal replacement therapy in ICU patients: an international survey. Intensive Care Med 39:101–108. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 012- 2706-x 
8. Gaudry S, Hajage D, Schortgen F et al (2016) Initiation strategies for renal-replacement therapy in the intensive care unit. N Engl J Med 375:122– 133. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a1603 017 
9. Barbar SD, Clere-Jehl R, Bourredjem A et al (2018) Timing of renal-replacement therapy in patients with acute kidney injury and sepsis. N Engl J Med 379:1431–1442. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a1803 213 
10. STARRT-AKI Investigators, Canadian Critical Care Trials Group, Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group et al (2020) Timing of initiation of renal-replacement therapy in acute kidney injury. N Engl J Med 383:240–251. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2000 741 
11. Gaudry S, Hajage D, Martin-Lefevre L et al (2021) Comparison of two delayed strategies for renal replacement therapy initiation for severe acute kidney injury (AKIKI 2): a multicentre, open-label, randomised, controlled trial. Lancet 397:1293–1300. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140- 6736(21) 00350-0 
12. Gaudry S, Palevsky PM, Dreyfuss D (2022) Extracorporeal kidney-replace- ment therapy for acute kidney injury. N Engl J Med 386:964–975. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMr a2104 090 
13. Chaïbi K, Picod A, Boubaya M et al (2025) Biomarkers in acute kidney injury settings to predict interventions and outcomes: the MARKISIO study. Crit Care 29:204. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 025- 05439-y 
14. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W et al (2021) Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 47:1181–1247. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 021- 06506-y 
15. Meersch M, Weiss R, Gerss J et al (2023) Predicting the development of renal replacement therapy indications by combining the furosemide stress test and chemokine (C-C Motif ) ligand 14 in a cohort of postsurgical patients. Crit Care Med 51:1033–1042. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCM. 00000 00000 005849 
16. Grolleau F, Porcher R, Barbar S et al (2022) Personalization of renal replacement therapy initiation: a secondary analysis of the AKIKI and IDEAL-ICU trials. Crit Care 26:64. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 022- 03936-y

Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-025-08254-9