Недавнее проспективное исследование Zwart et al. [1] предоставило ценный взгляд на гомеостаз магния при критических заболеваниях. Авторы наблюдали стремительное падение уровня ионизированного магния (Mg2+) в первые 24 часа после поступления в отделение интенсивной терапии (ОИТ), что, скорее всего, отражает перераспределение в клетки, чем истинное падение уровня магния. С другой стороны, магний (Mg) не только электролит, но еще и жизненно важный модулятор сосудистого тонуса, гомеостаза иммунной системы и баланса клеточной энергии [2, 3, 4]. Дефицит магния оказывает влияние на стабильность эндотелия, метаболическую эффективность и сигнальные пути воспаления, которые являются критическими детерминантами клинических исходов при критических заболеваниях. Результаты обсуждаемого исследования поднимают два ключевых вопроса, — какие пути магния в клетке активируются при остром стрессе [3, 5] и насколько тесно такой сдвиг связан с увеличенной метаболической потребностью во время ускоренного гликолиза [6].
В этом комментарии нашей целью стало расширение перспективы гипомагниемии с помощью трех взаимодополняющих аспектов. Первое, механизмы, что связывают обусловленный катехоламинами метаболический поток с внутриклеточной секвестрацией магния [3, 7]. Второе, имеющиеся на сегодня фактические данные показывают, что современные пороговые значения магния могут преуменьшать истинный дефицит [8]. Третье, метаболическое значение магния и его ассоциации с динамикой лактата поддерживают более активную и контекст-зависимую стратегию добавления магния, а не терапевтические колебания [3, 4, 9].
Мы предлагаем объединить два механистических взгляда, — сигнального пути нейро-эндокринного стресса и ускоренного гликолитического потока, — в одну гармоничную модель распределения магния. При критических заболеваниях, сепсисе или шоке высокие уровни катехоламинов и гормонов стресса стимулируют гликогенолиз и гликолиз в разных тканях, ускоряют анаэробную генерацию лактата даже при адекватной оксигенации [6]. Такая метаболическая нагрузка увеличивает потребность в комплексах магний-аденозид трифосфат (Mg-ATP), что служат основными кофакторами для ключевых гликолитических ферментов, таких как гексокиназа, фосфофруктокиназа и пируваткиназа [2]. Поскольку внутриклеточный оборот АТР (АТФ) ускоряется, клетки могут секвестрировать свободный Mg2+ из внеклеточного пространства для сохранения гомеостаза АТФ и поддержания аэробного метаболизма энергии [3, 4], что приводит к быстрому снижению циркулирующего ионизированного магния. Молекулярные временные рамки транспорта магния поддерживают эту гипотезу. TRPM7 (the channel-kinase transient receptor potential melastatin 7) является ключевым регулятором проницаемости клеточного магния и отвечает за внутриклеточные сигнальные пути, увеличивая поток Mg2+ при метаболическом стрессе [5]. Также в поддержании баланса магния внутри клетки и в митохондриях отвечают другие транспортные системы, к примеру SLC41A1 в плазматической мембране и Mrs2 и SLC41A3 в каналах митохондрий [3]. Все эти транспортеры очень тесно связаны с состоянием клеточной энергии, предполагая, что связанная со стрессом гормональная активация может очень быстро изменять распределение Mg между компартментами. Гормональные пути и пути вторичных мессенджеров также участвуют в модуляции потока Mg2+ через мембраны, благодаря зависимым от фосфориляции механизмам [7, 10]. В митохондрии Mg активирует ключевые дегидрогиназы цикла трикарбоновых кислот и стимулирует активность АТФ-киназы [3]. Взятые все вместе, эти наблюдения предполагают, что стресс-индуцированные гормональные каскады координируют транспорт магния для поддержания окислительного метаболизма и гомеостаза энергии клетки, что объясняет обратимое снижение циркулирующего ионизированного магния, наблюдаемого при критических заболеваниях.
Очень важно, что такое перераспределение может быть скорее адаптивным, а не патологическим, ответом. Эта концепция соответствует ранее полученным фактическим данным, предполагающим, что перераспределение магния происходит как часть острого метаболического стресс-ответа, увеличивающего гликолитическую эффективность и буферизацию АТФ во время энергетического кризиса в целях краткосрочной выживаемости [3, 7]. С другой стороны, более продолжительная или чрезмерная клеточная секвестрация может ограничивать внеклеточную доступность магния для обеспечения сердечно-сосудистой, нейромышечной и эндотелиальной стабильности [2, 10]. Такая двойственность показывает трудности в интерпретации ранней гипомагниемии и объясняет необходимость в динамической, а не в статической, оценке статуса магния.
Такая механистическая модель создает гипотезы, доступные проверке. Самая низкая точка Mg2+ в плазме после пиковых значений катехоламинов и маркеров гликолиза (пируват) [6, 7] согласуется со связанным со стрессом метаболическим потоком. Экспрессия или фосфориляция TRPM7 при критических заболеваниях может происходить гораздо раньше, а фармакологическое снижение адренергических сигнальных путей может скрывать снижение ионизированного магния, независимо от его добавления к терапии. Параллельное измерение внутриклеточного магния и магния в плазме может подтвердить такую обратную взаимосвязь.
Притом что эти временные рамки помогают объяснить быстрое падение ионизированного магния, второй вопрос, — как в клинической практике определяется и интерпретируется гипомагниемия. Zwart et al. [8] большее внимание уделяют перераспределению, а не снижению, но такая интерпретация при терапии должна проводится с осторожностью. Даже если уровни сывороточного магния находятся на нормальных значениях, функциональный дефицит магния может быть пропущен, поскольку установленные традиционные пороговые значения очень низкие [8]. Исторически, текущие современные низкие пороговые значения 0.70–0.75 ммоль/л для общего магния были установлены на основании средних значений в популяции, а не на основании анализа клинических исходов [8]. В результате эти пороговые значения не подвергались проверке с физиологическими конечными точками, такими как нейромышечная возбудимость или энергетический метаболизм, что приводит к систематической недооценке дефицита магния. В повторном анализе 3 894 симптоматических пациентов Liebscher показал, что точка, используемая отсечения 0.70 ммоль/л, приводит к тому, что 90% людей с истинным дефицитом магния ошибочно классифицируются как имеющие нормальные значения магния [8]. Эти данные указывают на то, что дефицит магния в установленных на сегодня «нормальных» значениях может иметь клиническое значение. Более высокое пороговое значение может помочь в лучшей идентификации пациентов, которые могут получить пользу от добавления магния к терапии. Клиницистам следует объединять биохимические результаты с клиническим контекстом до того момента, когда уровни магния упадут ниже порогового значения. Нормальные уровни общего или ионизированного магния не гарантируют физиологической эффективности [2, 8, 10], поскольку физиологическое снижение может предшествовать измеримому снижению уровня магния в плазме и вносить существенный вклад в нестабильность гемодинамики, нейро-мышечную проводимость и метаболическую дисфункцию. Своевременное выявление этого ограничения может предотвратить недостаточное лечение этого обратимого состояния.
За пределами диагностических пороговых точек физиологическая роль магния в метаболизме энергии поддерживается его своевременным добавлением к терапии. Магний катализирует большинство ферментативных реакций, вовлеченных в аэробных гликолиз, и является ключевой молекулой для комплекса пируват-гидрогеназа, что соединяет гликолиз с циклом трикарбоновых кислот [3, 4, 9]. Дефицит магния нарушает активность тиаминфосфатазы, которая образуется путем взаимодействия Mg2+ и тиамина, тем самым ингибируется аэробное окисление пирувата с преобразованием пирувата в лактат даже при адекватной оксигенации, приводя к состоянию метаболической псевдогипоксии [9]. Более того, магний стабилизирует аденозинтрифосфат, когда почти весь внутриклеточный АТФ находится в форме Mg-ATP, активной формы, что обеспечивает энергией клетку [4]. При истощении магния окислительное фосфорилирование становится неэффективным, что клеткой компенсируется за счет ускорения гликолиза, что, в свою очередь, увеличивает продукцию лактата [3]. Этот механизм объясняет ассоциацию между гипомагниемией и гиперлактатемией при сепсисе и других критических состояниях [11, 12]. Небольшое клиническое исследование показало, что насыщение магнием улучшает клиренс лактата, снижает время пребывания в ОИТ и снижает частоту развития лактат-ацидоза [13].
С клинической точки зрения насыщение магнием не должно опираться только лишь на достижение пороговой точки абсолютной концентрации общего или ионизированного магния. Ожидание явных проявлений тяжелой гипомагниемии в виде необъяснимых нарушений нейромышечной проводимости (спутанность сознания, кома, судороги, карпопедальный спазм или тремор) может представлять собой отсроченное терапевтическое окно [14]. Фактически, необходимо индивидуализировать терапию, ориентируясь на наличие биохимических или физиологических нарушений, явно связанных с дефицитом магния, включая рефрактерную гипокалиемию или гипокальциемию [14], впервые выявленную фибрилляцию предсердий или другие необъяснимые аритмии [15], а также персистирующую гиперлактатемию, несмотря на оптимизацию гемодинамических факторов. В таких условиях даже пограничные концентрации магния могут оправдать добавление его к терапии. С другой стороны, когда нет истинного истощения магния чрезмерное его введение может приводить к аккумуляции и гипермагниемии, особенно у пациентов с нарушенной почечной экскрецией [2]. Следовательно, режимы дозирования магния необходимо строго корректировать, исходя из клинического контекста и результатов тщательного мониторинга уровней магния и почечной функции.
Взятые все вместе, эти наблюдения предполагают, что дефицит магния может не только сопровождать метаболическую недостаточность, но и вносить в нее свой существенный вклад. Признание магния в качестве фундаментального элемента метаболической поддержки может помочь в разрешении имеющегося пробела между биохимической коррекцией и физиологическим восстановлением. Глубокое понимание физиологии магния, ведомое перераспределением, диагностическими пороговыми точками и метаболической функцией, может улучшить раннее выявление его дефицита и раннее добавление магния к терапии. Своевременное замещение магния даже у пациентов с концентрациями на уровне низкой пороговой точки может помочь в восстановлении митохондриальной эффективности, в стабилизации динамики лактата и поддержке восстановления после критического заболевания. Обновленный фокус на магний может предложить простую и основанную на физиологии возможность и заслуживает дальнейшего изучения в целях улучшения клинических исходов при критических заболеваниях.
References:
- Zwart JP, Zwartkruis M, van Borren MMGJ, van Vliet J, Bech AP. Paradigm shift in hypomagnesemia: a prospective observational study of ionized magnesium in the ICU. Crit Care. 2025;29(1):413. https://doi.org/10.1186/s13054-025-05630-1.
- de Baaij JH, Hoenderop JG, Bindels RJ. Magnesium in man: implications for health and disease. Physiol Rev. 2015;95(1):1–46. https://doi.org/10.1152/physrev.00012.2014.
- Pilchova I, Klacanova K, Tatarkova Z, Kaplan P, Racay P. The involvement of Mg(2+) in regulation of cellular and mitochondrial functions. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:6797460. https://doi.org/10.1155/2017/6797460.
- Wolf FI, Cittadini A. Chemistry and biochemistry of magnesium. Mol Aspects Med. 2003;24(1–3):3–9. https://doi.org/10.1016/S0098-2997(02)00087-0.
- Zou ZG, Rios FJ, Montezano AC, Touyz RM. TRPM7, magnesium, and signaling. Int J Mol Sci. 2019. https://doi.org/10.3390/ijms20081877.
- Kraut JA, Madias NE. Lactic acidosis. N Engl J Med. 2014;371(24):2309–19. https://doi.org/10.1056/NEJMra1309483.
- Romani AMP. Cellular magnesium homeostasis. Arch Biochem Biophys. 2011;512(1):1–23. https://doi.org/10.1016/j.abb.2011.05.010.
- Liebscher DH, Liebscher DE. About the misdiagnosis of magnesium deficiency. J Am Coll Nutr. 2004;23(6):s730–1. https://doi.org/10.1080/07315724.2004.10719416. s.
- Gray LR, Tompkins SC, Taylor EB. Regulation of pyruvate metabolism and human disease. Cell Mol Life Sci. 2014;71(14):2577–604. https://doi.org/10.1007/s00018-013-1539-2.
- Romani AM. Magnesium homeostasis in mammalian cells. Front Biosci. 2007;12:308–31. https://doi.org/10.2741/2066.
- Moskowitz A, Lee J, Donnino MW, Mark R, Celi LA, Danziger J. The association between admission magnesium concentrations and lactic acidosis in critical illness. J Intensive Care Med. 2016;31(3):187–92. https://doi.org/10.1177/0885066614530659.
- Tonai K, Katayama S, Koyama K, Imahase H, Nunomiya S. Association between hypomagnesemia and serum lactate levels in patients with sepsis: a retrospective observational study. J Anesth Analg Crit Care. 2024;4(1):23. https://doi.org/10.1186/s44158-024-00158-2.
- Noormandi A, Khalili H, Mohammadi M, Abdollahi A. Effect of magnesium supplementation on lactate clearance in critically ill patients with severe sepsis: a randomized clinical trial. Eur J Clin Pharmacol. 2020;76(2):175–84. https://doi.org/10.1007/s00228-019-02788-w.
- Cheminet G, Clain G, Jannot AS, Ranque B, Passeron A, Michon A, et al. Extreme hypomagnesemia: characteristics of 119 consecutive inpatients. Intern Emerg Med. 2018;13(8):1201–9. https://doi.org/10.1007/s11739-018-1898-7.
- Negru AG, Pastorcici A, Crisan S, Cismaru G, Popescu FG, Luca CT. The role of hypomagnesemia in cardiac arrhythmias: a clinical perspective. Biomedicines. 2022. https://doi.org/10.3390/biomedicines10102356.
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
