Уважаемый редактор,
Мы с большим интересом прочитали в журнале Annals of Intensive Care недавнюю публикацию Benaroua et al., озаглавленную как «Изменения системы ренин-ангиотензин при септическом шоке (Alterations in the renin-angiotensin system during septic shock)» [1]. Авторы предоставили ценную информацию в отношении динамической потери баланса между классическими и альтернативными путями ренин-ангиотензин-альдостерон при септическом шоке с заметным увеличением соотношений Ang I/Ang II и Ang-(1–7)//Ang II и снижением активности циркулирующего ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) на фоне конкурирующего увеличения активности АСЕ2 и уровней дипептидилпептидазы 3 (DPP3). Эти результаты вносят значимый вклад в наше понимание дисрегуляции системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS) в контексте критического заболевания.
Мы бы хотели обратить внимание на очень важное пре-аналитическое соображение, что может оказать влияние на интерпретацию профиля RAAS в этой когорте. Например, конкурентное введение гидрокортизона и флудкортизона 75% пациентов исследования могло представлять собой экзогенную модуляцию RAAS, что не получило должного внимания авторов. Эти кортикостероиды обладают различными, но частично совпадающими биологическими эффектами на гомеостаз ренин-ангиотензина и регуляцию объема крови.
В больших фармакологических дозах гидрокортизон может выходить за пределы энзиматического барьера, определяемого 11β-гидроксистероиддегидрогеназой 2 типа (11β-HSD2), которая в норме инактивирует кортизол в тканях, чувствительных к минералкортикоидам, прежде всего в почках. Когда энзиматический барьер подавлен, гидрокортизон может модулировать секрецию ренина и альдостерона через минералкортикоидные рецепторы (МР) [2–4]. Такая активация МР ускоряет реабсорбцию натрия в почках, потенциально подавляя высвобождение ренина и альдостерона за счет петли отрицательной обратной связи.
Флудкортизон, синтетический кортикостероид с высокой минералкортикоидной активностью, еще больше ускоряет активацию МР, что оказывает комбинированный эффект на подавление секреции ренина [5]. Тем самым, наблюдаемый в исследовании гипоальдостеронизм вероятнее всего отражает МР-опосредованное подавление оси ренин-альдостерон, а не адреналовую дисфункцию, при которой, как правило, имеются низкие уровни альдостерона на фоне высоких уровней ренина. К тому же глюкокортикоиды, особенно при остром введении [6], способствуют синтезу ангиотензиногена в печени, что может приводить к подъему концентраций Ang I независимо от активности ренина [7].
Тем временем появляются данные, предполагающие, что глюкортикоиды могут повышать регуляцию экспрессии ACE2 и его активность, способствуя сдвигу в сторону «альтернативного» пути RAAS и потенциально повышать уровни Ang-(1–7) даже при отсутствии повышенной деградации Ang II [8]. Теоретически, все эти механизмы, в случае их слияния, могут модифицировать равновесие циркулирующих RAAS пептидов и энзимов, приводя к потенциальным вмешивающимся факторам при интерпретации физиологии эндогенной RAAS при сепсисе. Все эти экзогенные кортикостероид-индуцированные модуляции RAAS показаны на Рис.1.
При том, что все вышеуказанные теоретические взаимодействия были показаны в экспериментальных и других сценариях, остается существенный пробел в отношении этих взаимодействий у пациентов с септическим шоком. К примеру, в оригинальной когорте уровни Ang-(1–7) с течением времени снижались, позволяя предположить, что системного повышения регуляции не было. Действительно ли экзогенные кортикостероиды в значительной степени изменяют профиль RAAS при септическом шоке или, действительно ли этот эффект ослабляется такими факторами, как различающаяся активность стероидов или преобладание специфических тканевых, а не системных эффектов, остается неизвестным и требует дальнейшего изучения [9, 10]. В конечном счете, при том, что авторы корректно исключили предшествующее применение медикаментов, модулирующих RAAS, назначение кортикостероидной терапии значительной части пациентов ограничивает интерпретацию результатов исследования, как имеющих очень тесную связь с септическим шоком. Мы полагаем, что эти результаты требуют дальнейшего анализа. В будущих исследованиях сравнение профилей RAAS в группе лечения кортикостероидами против контрольной группы без назначения кортикостероидов, может прояснить степень, с какой потенциальные вмешивающиеся факторы оказывают влияние на точную интерпретацию RAAS-биомаркеров при септическом шоке с дальнейшей разработкой соответствующей терапии.
References
- Benaroua C, Pucci F, Rooman M, Picod A, Favory R, Legrand M, et al. Alterations in the renin-angiotensin system during septic shock. Ann Intensive Care. 2025;15(1):40.
- Funder JW. Mineralocorticoid receptors: distribution and activation. Heart Fail Rev. 2005;10(1):15–22.
- Newton MA, Laragh JH. Effects of glucocorticoid administration on aldosterone excretion and plasma renin in normal subjects, in essential hypertension and in primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 1968;28(7):1014–22.
- Buning JW, Faassen M, Brummelman P, et al. Effects of hydrocortisone on the regulation of blood pressure: results from a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(10):3691–9. https://doi.org/10.1210/jc.2016-221 6.
- Wolf P, Mayr J, Beiglböck H, Fellinger P, Winhofer Y, Poglitsch M, et al. Identifying a disease-specific renin–angiotensin–aldosterone system fingerprint in patients with primary adrenal insufficiency. Eur J Endocrinol. 2019;181(1):39–44.
- Deschepper CF, Dallman MF. The stimulation of liver angiotensinogen by glucocorticoids depends on the type of steroid and its mode of administration. Endocrinology. 1992;131(5):2371–7.
- Klett C, Ganten D, Hellmann W, Kaling M, Ryffel GU, Weimar-Ehl T, et al. Regulation of hepatic angiotensinogen synthesis and secretion by steroid hormones. Endocrinology. 1992;130(6):3660–8.
- Shahbaz S, Oyegbami O, Saito S, Osman M, Sligl W, Elahi S. Differential effects of age, sex and dexamethasone therapy on ACE2/TMPRSS2 expression and susceptibility to SARS-CoV-2 infection. Front Immunol. 2022;13:1021928.
- Fishel RS, Eisenberg S, Shai SY, Redden RA, Bernstein KE, Berk BC. Glucocorticoids induce angiotensin-converting enzyme expression in vascular smooth muscle. Hypertension. 1995;25(3):343–9.
- Rivière G, Michaud A, Breton C, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) and ACE activities display tissue-specific sensitivity to undernutrition-programmed hypertension in the adult rat. Hypertension. 2005;46(5):1169–74.
Источник: https://annalsofintensivecare.springeropen.com/articles/10.1186/s13613-025-01567-4
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
