Сепсис остается лидирующей причиной педиатрической заболеваемости и летальности во всем мире. Септический шок характеризуется выраженной сердечно-сосудистой дисфункцией, а летальность здесь достигает 40-80%, при этом выжившие пациенты часто страдают от нейрокогнитивного дефицита. У пациентов с септическим шоком вазоплегия является наихудшим осложнением и связана с высокой летальностью. Вазоплегия — выраженное снижение системного сосудистого сопротивления (systemic vascular resistance [SVR]), что проявляется глубокой гипотензией даже при сохраненном или даже повышенном сердечном выбросе [1]. IL-6 играет важнейшую роль в сепсис-индуцированном повреждении эндотелия, при котором возрастает сосудистая проницаемость, развивается дисфункция миокарда и вазоплегия. Тоцилизумаб, блокатор рецептора IL-6, показал многообещающие результаты в модуляции воспалительных каскадов при различных воспалительных состояниях. Авторами этой работы проведено исследование, действительно ли тоцилизумаб улучшает гемодинамику и клинические исходы у педиатрических пациентов с септическим шоком и вазоплегией.
Авторы провели ретроспективный анализ педиатрических пациентов с септическим шоком, госпитализированных в педиатрическое отделение интенсивной терапии (ПОИТ) детского госпиталя Chang Gung (Тайвань) в период с января 2018 года по февраль 2025 года. Критерием включения стал диагноз септического шока с необходимостью во введении вазопрессоров. Педиатрический септический шок определялся как сердечно-сосудистая дисфункция (гипотензия, потребность в вазопрессорах) или нарушенная органная перфузия, при которых применялись терапевтические стратегии, основанные на рекомендациях «the American College of Critical Care Medicine 2017» [2]. Начиная с 2016 года пациенты с высокими уровнями IL-6 получали однократную дозу тоцилизумаба на ранних стадиях шока. Пациенты, получавшие терапию в период с 2018 года по 2021, год служили историческим контролем (без терапии тоцилизумаб).
Гемодинамический мониторинг выполнялся с использованием системы PiCCO (Pulsion Medical Systems, Munich, Germany) или с помощью электрической кардиометрии (ICON, Osypka Medical GmbH, Berlin, Germany) в зависимости от периода исследования. Были собраны данные о сердечном индексе (CI), индексе системного сосудистого сопротивления (SVRI) и о значениях шкалы VIS (vasoactive-inotropic score) в первые 72 часа после поступления в ПОИТ. Уровни IL-6 в сыворотке крови измерялись на 0, 3, 5 и 7 дни. Вазоплегия определялась как SVRI ниже нормальных значений без поддержки вазопрессорами [3]. Для количественной оценки вазоплегии и мониторинга ее клинического течения авторы разработали индекс сосудистой реактивности (Vascular Reactivity Index [VRI]), что определялся как SVRI/VIS. Низкие значения VRI отражали более выраженную вазоплегию, что служило сигналом для более интенсивной гемодинамической поддержки. В когорте исследования VRI показал очень хорошую прогностическую точность с AUC, превышающим 0.80 при прогнозировании летальности у пациентов с педиатрическим септическим шоком и вазоплегией [4].
Исходные характеристики между группой тоцилизумаб (n = 31) и группой контроля (n = 33) не имели существенных различий. Инфекции кровотока стали преобладающей этиологией в обеих группах. Пациенты, леченные тоцилизумаб, показали более лучшие клинические исходы: 28-дневная летальность снизилась с 54,5% до 19.3% (p < 0.05) с меньшей длительностью шока. Также у пациентов из группы тоцилизумаба была меньше продолжительность шока с быстрой нормализацией SVRI и снижением VIS, при этом пациенты показали более быстрое отлучение от вазопрессоров, таких как норэпинефрин и эпинефрин. VRI — суррогатный маркер сосудистого восстановления, улучшался более быстро в группе лечения. Уровни IL-6 снижались одновременно с улучшением VRI и SVRI на фоне введения тоцилизумаб. Анализ выживаемости Каплан-Мейер подтвердил значительно большую выживаемость в группе тоцилизумаб (log-rank p < 0.01).
Результаты этого исследования позволяют предположить, что раннее подавление IL-6 может обратить вспять вазоплегию и снизить летальность в педиатрическом септическом шоке. Путем снижения индуцированной IL-6 эндотелиальной дисфункции и капиллярной утечки, тоцилизумаб, вероятно, вносит существенных вклад в восстановление сосудистого тонуса. Необходимо отметить, что данный тип вмешательства показал свою эффективность даже у иммуноскопрометированных пациентов, что согласуется с более ранним наблюдением у детей с фебрильной нейтропенией [5]. Предшествующие антицитокиновые методы лечения, целью которых были L-1, TNF-α и IL-10, не привели к улучшению клинических исходов при шоке. Патофизиологическая роль IL-6 при сепсисе заключается в стимуляции продукции фактора роста сосудистого эндотелия (vascular endothelial growth factor [VEGF]), что приводит к ускорению ангиогенеза и заметному увеличению сосудистой проницаемости. В результате возрастающая капиллярная утечка приводит к формированию интерстициального отека с увеличением тканевого давления и, как следствие, нарушению органной перфузии. К тому же IL-6 напрямую повреждает миокардиальную функцию за счет снижения сократимости папиллярных мышц, что вносит существенный вклад в септическую кардиомиопатию. Более того, высокие уровни IL-6 коррелируют с ухудшением клинических исходов, включая сюда прогрессирование до септического шока и возрастание летальности. Тоцилизумаб, моноклональное антитело, нацелено как на мембранные, так и на растворимые рецепторы IL-6, ингибируя их пути и, тем самым, сохраняя целостность эндотелия и, потенциально, снижая полиорганное повреждение. При этом очень важно, что в когорте не наблюдалось роста вторичных инфекций, но для подтверждения этого требуются более крупные исследования. Данное исследование было ограничено ретроспективным дизайном и тем, что оно было одноцентровым. Тем не менее, наблюдаемые последовательная гемодинамическая польза и выживаемость поддерживают необходимость в дальнейших исследованиях.
У педиатрических пациентов с вазоплегическим септическим шоком адъювантная терапия тоцилизумаб несет в себе ассоциацию с улучшением гемодинамики, со снижением длительности шока и летальности. В этой популяции пациентов IL-6 служит и в качестве биомаркера, и в качестве цели терапии. Для валидации полученных в этом исследовании результатов необходимо срочно провести многоцентровое исследование.
References
- Lambden S, Creagh-Brown BC, Hunt J, Summers C, Forni LG. Definitions and pathophysiology of vasoplegic shock. Crit Care. 2018;22(1):174. https://doi.org/10.1186/s13054-018-2102-1. PMID: 29980217; PMCID: PMC6035427.
- Davis AL, Carcillo JA, Aneja RK, Deymann AJ, Lin JC, Nguyen TC, Okhuysen-Cawley RS, Relvas MS, Rozenfeld RA, Skippen PW, Stojadinovic BJ, Williams EA, Yeh TS, Balamuth F, Brierley J, de Caen AR, Cheifetz IM, Choong K, Conway E Jr, Cornell T, Doctor A, Dugas MA, Feldman JD, Fitzgerald JC, Flori HR, Fortenberry JD, Graciano AL, Greenwald BM, Hall MW, Han YY, Hernan LJ, Irazuzta JE, Iselin E, van der Jagt EW, Jeffries HE, Kache S, Katyal C, Kissoon N, Kon AA, Kutko MC, MacLaren G, Maul T, Mehta R, Odetola F, Parbuoni K, Paul R, Peters MJ, Ranjit S, Reuter-Rice KE, Schnitzler EJ, Scott HF, Torres A Jr, Weingarten-Arams J, Weiss SL, Zimmerman JJ, Zuckerberg AL. American college of critical care medicine clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock. Crit Care Med. 2017;45(6):1061–93.
- Weiss SL, Peters MJ, Alhazzani W, Agus MSD, Flori HR, Inwald DP, Nadel S, Schlapbach LJ, Tasker RC, Argent AC, et al. Surviving sepsis campaign international guidelines for the management of septic shock and sepsis-associated organ dysfunction in children. Intensive Care Med. 2020;46:10–67.
- Lee EP, Zhao LL, Hsia SH, Chan OW, Lin CY, Su YT, et al. Vascular reactivity index as an effective predictor of mortality in children with refractory septic shock. J Intensive Care Med. 2021;36:589e96.
- Lee EP, Lin JJ, Chen SH, Chan OW, Su YT, Hsiao MR, Hsia SH, Wu HP. Clinical value of Tocilizumab in reducing mortality in refractory septic shock in children with hematologic and Non-Hematologic diseases. Cells. 2025;14(6):441. https://doi.org/10.3390/cells14060441.
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
