Сепсис — угрожающий жизни синдром органной дисфункции, к которой приводит дисрегуляция иммунного ответа [1]. Наше эволюционирующее понимание патофизиологии сепсиса сейчас дополняется открытиями молекулярной биологии, как в области иммунитета, так и в области метаболизма. Концепция, состоящая в том, что сепсис индуцирует метаболические расстройства, не нова. Фактически, гиперлактатемия, метаболический ацидоз, гипохолестеролемия или гипергликемия относятся к основным индикаторам тяжести течения сепсиса [2]. С другой стороны, хронические метаболические состояния также могут вносить свой вклад в нарушения иммунного ответа на инфекцию [2]. При этом механистический вклад специфических метаболических путей в качество и степень иммунных ответов при сепсисе только недавно стали подвергаться глубокому изучению [3-5]. Авторы этой работы пролили свет на критические аспекты метаболического ре-программирования (изменения метаболических путей в зависимости от потребностей в энергии, в поддержке роста, для адаптации к окружающей среде и для выживания при стрессе), ассоциированных с сепсисом. Далее авторы объясняют, каким образом знания различных метаболических сигнатур (измеримые профили метаболитов или метаболической активности, что характеризуют определенное биологическое состояние, заболевание, клеточный тип или ответ на лечение) могут привести к инновационным диагностике и подходам к лечению.
В классическом своем виде сепсис описывается как прогрессирование от гомеостаза до начального воспалительного состояния, для которого характерна продукция про- и антивоспалительных медиаторов, и далее до фазы иммуносупрессии [6]. С другой стороны, современные фактические данные убедительно показывают, что естественное течение сепсиса намного сложнее, когда фазы гипервоспаления и иммуносупрессии часто развиваются одновременно [4, 6]. Изменения иммунного ответа коррелируют со сдвигом клеточного метаболизма, что, в свою очередь, очень глубоко влияет на клинические исходы. Митохондрия в сепсис-индуцированном метаболическом ре-программировании играет центральную роль [7, 8].
Начальная фаза «сопротивление», ответственная за очищение от инфекционных агентов, быстро сменяется второй фазой «устойчивость к болезни (disease tolerance)», что необходима для ограничения повреждения, индуцированного инфекцией и иммунным ответом (иммунопатология), и сохранения органной функции [9, 10]. И сопротивление, и устойчивость к болезни, полагаются на определенные метаболические программы [9, 12, 15]. Механизмы сопротивления в большей степени зависят от анаболических путей, в то время как катаболические пути доминируют в фазе устойчивости к болезни. Эти различия могут ограничивать возможности этих взаимодополняющий стратегий защиты при одновременной активации в пространстве и времени [10, 15]. Начальная стадия сопротивления, что требует активации и пролиферации иммунных клеток (именно здесь необходим анаболический путь), требует большого количества энергии. Эта потребность реализуется за счет значительного увеличения аэробного гликолиза (эффект Варбурга) на фоне ограничений в митохондриальном окислительном фосфорилировании и окислении жирных кислот [10]. Мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR) играет ведущую роль в сдвиге между анаболическими и катаболическими путями. mTOR активирует транскриптомный гипоксия-индуцибельный фактор 1α (HIF1α), что является критическим шагом на пути увеличения аэробного гликолиза путем опосредованная экспрессии гликолитических ферментов, увеличения потребления глюкозы, стимулирования конверсии пирувата в лактат и индуцирования продукции цитокинов [11]. Любопытно, тренированный иммунитет, определяемый как эпигенетическое ре-программирование миелоидных клеток, приводит, как известно, к значительному росту потребления моноцитами глюкозы и продукции лактата, при этом обеспечивая высокое соотношение никотинамид-аденин-динуклеотида ((NAD+) к его редуцированной форме (NADH) [11], что отражает сдвиг метаболизма к к росту гликолиза и имеет решающее значение для формирования иммунного ответа при бактериальном сепсисе.
Не только иммунные клетки подвергаются метаболическим изменениям во время воспаления. При сепсисе в эндотелиальных клетках гликолиз также избыточно регулируется, что определяет провоспалительный фенотип, который, в свою очередь, вносит свой вклад в дисфункцию эндотелия и его проницаемость [12]. В почках документально подтверждены аналогичные метаболические сдвиги в эпителиальных клетках канальцев, что приводит к дисфункции клеток, а это повышает риск трансформации острого почечного повреждения в хроническую болезнь почек во время фазы толерантности [13]. Поскольку персистирующая метаболическая поддержка в фазе сопротивления может приводить к тканевому повреждению, единственным путем сохранения баланса становятся катаболические пути, что восстанавливают окислительное фосфорилирование и восстановление тканей [10].
В отличие от сопротивления, процессы толерантности к болезни несут зависимость от активирования путей катаболизма, что является необходимым условием для ограничения повреждения тканей и органов и поддержания восстановления. При острой инфекции летаргия и анорексия приводят к снижению доступности метаболических субстратов, что ингибирует активность mTOR. Такой ответ в виде голодания индуцирует липолиз, окисление жирных кислот и синтез кетоновых тел [10]. Метаболический сдвиг от гликолиза к метаболизму жиров представляет собой явное метаболическое ре-программирование, что поддерживает устойчивость к болезни.
Понимание того, как метаболическое ре-программирование регулирует ответ на инфекцию и органную функцию предоставляет дополнительные возможности для исследований сепсиса. Во-первых, это может помочь прояснить гетерогенность синдрома и выявить уникальные паттерны у пациентов. Гетерогенность — самая сложная задача сепсиса, что препятствует своевременной диагностике и лечению. Уже высказано предположение, что стратификация пациентов на подгруппы на основании характеристики иммунного ответа может улучшить эффективность терапии [3, 4, 11]. Особенности метаболизма могут помочь в идентификации специфических механизмов иммунного ответа и фенотипов, позволяя классифицировать пациентов, у которых в первую очередь нарушены анаболические или катаболические пути. Такой подход уже применяется для прогнозирования, так как нарушения в окислении жирных кислот, глюконеогенезе и цикле лимонной кислоты показали ассоциации с ростом риска связанной с сепсисом летальности. Недавние фактические данных поддерживают критическую роль явных иммуно-метаболических профилей в патофизиологии сепсиса. С другой стороны, клеточные изменения метаболизма для стратификации пациентов еще не рассматриваются при лечении сепсиса. Этот метаболический параметр может помочь в кластеризации пациентов с похожими метаболическими и иммунными ответами и последующего лечения этих пациентов подходящими им вмешательствами.
Во-вторых, целеполагание на ключевые узловые регуляторные точки метаболизма может помочь в достижении метаболического ре-программирования, при котором станет возможным более совершенный иммунный контроль за патогеном при сохранении или даже восстановлении органной функции. Это возможно сделать с помощью нецелевой фармакологии для сдвига узловых точек метаболизма (к примеру, ингибитор гликолиза 2-деокси-d-глюкоза (2-DG) уже показал ассоциации с улучшением выживаемости в преклинических моделях сепсиса) [14]. И здесь заслуживает внимания то, что хронические методы лечения метаболизма, такие как статины и метморфин, возможно, улучшают клинические исходы сепсиса за счет метаболического ре-программирования [15]. С другой стороны, мы ожидаем, что достижение эффективного контроля за метаболическими состояниями в разных органах или тканях одновременно потребует разработки адекватных биомаркеров для динамического и не-инвазивного измерения локальных метаболических паттернов и состояний воспаления в различных пространственных точках. Более того, потребуются «умные» лекарственные препараты и материалы, чувствительные к изменениями в окружающей среде, когда эти изменения приводят к активации этих лекарств и материалов. Это может быть чувствительное к рН про-лекарство, которое активируется только при кислых состояниях, к примеру в местах с чрезмерным гликолизом.
В заключение, — понимание сложного метаболического ре-программирования, что лежит в основе иммунного ответа при сепсисе, открывает дорогу к переоценке стратификации пациентов и разработке целевых терапевтических метаболических программ, что приведет к улучшению клинических исходов при сепсисе.
References
- Shankar-Hari M, Calandra T, Soares MP, Bauer M, Wiersinga WJ, Prescott HC, Knight JC, Baillie KJ, Bos LDJ, Derde LPG, Finfer S, Hotchkiss RS, Marshall J, Openshaw PJM, Seymour CW, Venet F, Vincent JL, Le Tourneau C, Maitland-van der Zee AH, McInnes IB, van der Poll T (2024) Reframing sepsis immunobiology for translation: towards informative subtyping and targeted immunomodulatory therapies. Lancet Respir Med 12:323–336
- Hotchkiss RS, Moldawer LL, Opal SM, Reinhart K, Turnbull IR, Vincent JL (2016) Sepsis and septic shock. Nat Rev Dis Primers 2:16045
- Cheng SC, Scicluna BP, Arts RJ, Gresnigt MS, Lachmandas E, GiamarellosBourboulis EJ, Kox M, Manjeri GR, Wagenaars JA, Cremer OL, Leentjens J, van der Meer AJ, van de Veerdonk FL, Bonten MJ, Schultz MJ, Willems PH, Pickkers P, Joosten LA, van der Poll T, Netea MG (2016) Broad defects in the energy metabolism of leukocytes underlie immunoparalysis in sepsis. Nat Immunol 17:406–413
- van der Poll T, Shankar-Hari M, Wiersinga WJ (2021) The immunology of sepsis. Immunity 54:2450–2464
- Velho TR, Pinto F, Ferreira R, Pereira RM, Duarte A, Harada M, Willmann K, Pedroso D, Paixao T, Guerra NC, Neves-Costa A, Santos I, Gouveia EMR, Brito D, Almeida AG, Nobre A, Wang-Sattler R, Kocher T, Pedro LM, Pinto F, Moita LF (2025) Role of major cardiovascular surgery-induced metabolic reprogramming in acute kidney injury in critical care. Intensive Care Med 51:259–271
- Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D (2013) Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy. Nat Rev Immunol 13:862–874
- Belikova I, Lukaszewicz AC, Faivre V, Damoisel C, Singer M, Payen D (2007) Oxygen consumption of human peripheral blood mononuclear cells in severe human sepsis. Crit Care Med 35:2702–2708
- Brealey D, Brand M, Hargreaves I, Heales S, Land J, Smolenski R, Davies NA, Cooper CE, Singer M (2002) Association between mitochondrial dysfunction and severity and outcome of septic shock. Lancet 360:219–223
- Medzhitov R, Schneider DS, Soares MP (2012) Disease tolerance as a defense strategy. Science 335:936–941
- Willmann K, Moita LF (2024) Physiologic disruption and metabolic reprogramming in infection and sepsis. Cell Metab 36:927–946
- Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, Giamarellos-Bourboulis EJ, Martens JH, Rao NA, Aghajanirefah A, Manjeri GR, Li Y, Ifrim DC, Arts RJ, van der Veer BM, Deen PM, Logie C, O’Neill LA, Willems P, van de Veerdonk FL, van der Meer JW, Ng A, Joosten LA, Wijmenga C, Stunnenberg HG, Xavier RJ, Netea MG (2014) mTOR- and HIF-1alpha-mediated aerobic glycolysis as metabolic basis for trained immunity. Science 345:1250684
- Wei JX, Jiang HL, Chen XH (2023) Endothelial cell metabolism in sepsis. World J Emerg Med 14:10–16
- Toro J, Manrique-Caballero CL, Gomez H (2021) Metabolic reprogramming and host tolerance: a novel concept to understand sepsis-associated AKI. J Clin Med 10(18):4184
- Tan C, Gu J, Chen H, Li T, Deng H, Liu K, Liu M, Tan S, Xiao Z, Zhang H, Xiao X (2020) Inhibition of aerobic glycolysis promotes neutrophil to influx to the infectious site via CXCR2 in sepsis. Shock 53:114–123
Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-025-07948-4
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
