Уважаемый редактор,
Знаковое исследование RECOVERY [1], проведенное в Объединенном Королевстве (UK) в первую волну пандемии COVID-19 и опубликованное в ускоренном порядке, привело к рекомендации от ведущих медицинских авторитетов и лидеров в этой в области о рутинном применении низких доз кортикостероидов (дексаметазон 6 мг/день) всем госпитализированным пациентам. Вскоре после этого был опубликован мета-анализ ВОЗ, который также пришел к выводу о пользе применения низких доз кортикостероидов, но в этом мета-анализе подавляющее большинство пациентов было рекрутировано из исследования RECOVERY [2]. Необходимость в срочном достижении результатов, что особенно касается широкого эмпирического применения кортикостероидов в начале 2020 года, отвергло скрупулёзное изучение и привело к некритическому одобрению результатов этих двух исследований. Уже тогда мы выражали озабоченность в том, что принятие кортикостероидов в качестве золотого стандарта терапии заболевания Covid-19 было преждевременным [3]. По прошествии времени было бы очень здравым решением пересмотреть фактические данные и оспорить эту конкретную догму.
Несомненно, что включение 6425 пациентов в исследование RECOVERY в первые три месяца хаоса, вызванного пандемией, было выдающимся подвигом. С другой стороны, такая поспешность привела к предсказуемым ошибкам, приведшим, по нашему мнению, к некоторым ошибочным выводам и сохраняющейся неопределенности. Прагматичный дизайн и открытость исследования минимизировало сбор данных и обеспечило быстрый набор пациентов.
На момент рандомизации одни пациенты не испытывали потребности в кислороде (удивительно высокий показатель — 24% от всех включенных в исследование, если учитывать, что основной причиной госпитализации стало респираторное заболевание), у других была потребность в кислороде с или без не-инвазивной вентиляции (60%) и меньшая часть пациентов испытывала потребность в инвазивной вентиляционной поддержке (16%). Данные шкал оценки тяжести заболевания не записывались, как, впрочем, и данные по газообмену. Четверть пациентов получила лечение, которое длилось 3 дня или даже меньше. Частота перекрестных реакций (Crossover rates) была высокой: 5% пациентов в группе дексаметазона «не получали хотя бы одной дозы», при этом 8% пациентов в группе контроля получали лечение кортикостероидами. Был опубликован только анализ «an intention-to-treat», в котором учитывалась такая высокая частота пересечений, но не был доступен « per-protocol» анализ. Не было данных по частоте повторных госпитализаций, нет данных по клиническим исходам за пределами 28 дней после основной госпитализации, несмотря на то, что подобная информация доступна для оценки в национальной системе здравоохранения UK.
Краткосрочные эффекты пользы от кортикостероидов, по видимому, связаны с тяжестью заболевания на момент поступления. В исследовании RECOVERY [1] наибольшая 28-дневная выживаемость наблюдалась у тех пациентов, которым проводилась инвазивная вентиляционная поддержка (29.3% vs. 41.4%; RR 0.64, 95% CI, 0.51 to 0.81), а наименьший эффект наблюдался у пациентов из группы кислород/не-инвазивная вентиляция (23.2% vs 26.2%; rate ratio 0.82; 95% CI, 0.72 to 0.94), при этом очень важно, что был сигнал о возможном вреде в подгруппе пациентов, которым не требовался кислород (17.8% vs. 14.0%; RR 1.19. 95% CI, 0.92 to 1.55). Достоверность почти 30% снижения 28-дневной летальности в группе инвазивной вентиляции при низких дозах кортикостероидов вызывает вопросы, особенно при том, что 37% пациентов в этой когорте (и 10% от общей когорты) к 28 дню оставались госпитализированными, а их окончательная судьба неизвестна. В какой степени кортикостероиды сохраняют жизни или, проще, на сколько они продлевают время до смерти? Анализ большой базы данных медицинского страхования Южной Кореи показал, что применение кортикостероидов у пациентов с COVID-19, требующим механической вентиляции, несло в себе ассоциацию со снижением 30-дневной летальности (30.3% vs 26.6%; adjusted odds ratio 1.12 [1.01–1.24], при этом к 180 дню наблюдался существенный вред [4].
Несмотря на все сигналы вреда в группе пациентов с наименьшей тяжестью заболевания, исследование RECOVERY продолжилось во втором исследовании, где сравнению подверглись два режима дозирования дексаметазона — 6 мг/день против 20 мг/день. Пожалуй было совсем неудивительным (если принять во внимание результаты первого исследования), что после промежуточного анализа включение пациентов в группу низкой тяжести заболевания (без кислорода/только кислород) было прекращено по соображениям безопасности (28-дневная летальность 19% в группе высокой дозы против 12% в группе низкой дозы). Анализ Cochrane сообщил данные об исходах из 10 рандомизированных контролируемых исследований COVID-19 и пришел к заключению, что системные кортикостероиды «возможно, незначительно снижают летальность от всех причин (до 30 дня) [доказательства средней степени достоверности]», но «фактические данные очень неопределенные в отношении эффекта на летальность от всех причин (до 120 дней) с низкой степенью достоверности» [5].
В заключение, — исследование RECOVERY было международным и прагматичным исследованием, что позволило обеспечить быстрый и массовый набор участников, но с минимальным сбором данных и отсутствием проб крови. Возможно ли то, что медицинское сообщество уж очень опрометчиво восприняло результаты этого исследования как явное доказательство пользы от дешевого и доступного лечения, не подвергнув полученные данные тщательному анализу? Следует ли требовать официального подтверждения полученных результатов в более тщательных двойных слепых исследованиях с длительным периодом наблюдения, так как это стандартная практика в исследованиях терапии кортикостероидами при других инфекционных состояниях? Интригующим наблюдением, что было сделано в исследовании RECOVERY стало то, что польза в выживаемости не наблюдалась у значительной подгруппы пациентов возрастом старше 70 лет, у женщин и европеоидов, а также у тех, кто начал принимать кортикостероиды в течение первых 7 дней после появления симптомов [1]. Эти результаты предполагают наличие различающихся эффектов в специфических популяциях. В то время как часть пациентов безусловно получает пользу, другие пациенты могут получить вред, а ключевые неопределенности лечения остаются без ответа. Необходимо извлечь уроки до начала следующей пандемии.
References
- Horby P, Lim WS, Emberson JR, RECOVERY Collaborative Group et al (2021) Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med 384:693–704
- WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group (2020) Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis. JAMA 324:1330–1341
- Carlet J, Payen D, Opal SM (2020) Steroids for sepsis and ARDS: this eternal controversy remains with COVID-19. Lancet 396:e61–e62
- Kwon KE, Jung SY, Baek MS, Kim WY (2022). Corticosteroids in H1N1, non- viral, and COVID-19 ARDS. Intensive Care Med 48:1809–1811
- Wagner C, Griesel M, Mikolajewska A et al (2022) Systemic corticosteroids for the treatment of COVID-19: equity-related analyses and update on evidence. Cochrane Database Syst Rev 11(11):CD014963. https:// doi. org/ 10. 1002/ 14651 858. CD014 963. pub2
Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-025-07878-1
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
