Клиническая оценка исследования кортикостероидов для госпитализированных пациентов с SARS-CoV-2. Письмо в редакцию (Intensive Care Med, май 2025)

Уважаемый редактор, 

Знаковое исследование RECOVERY [1], проведенное в Объединенном Королевстве (UK) в первую волну пандемии COVID-19 и опубликованное в ускоренном порядке, привело к рекомендации от ведущих медицинских авторитетов и лидеров в этой в области о рутинном применении низких доз кортикостероидов (дексаметазон 6 мг/день) всем госпитализированным пациентам. Вскоре после этого был опубликован мета-анализ ВОЗ, который также пришел к выводу о пользе применения низких доз кортикостероидов, но в этом мета-анализе подавляющее большинство пациентов было рекрутировано из исследования RECOVERY [2]. Необходимость в срочном достижении результатов, что особенно касается широкого эмпирического применения кортикостероидов в начале 2020 года, отвергло скрупулёзное изучение и привело к некритическому одобрению результатов этих двух исследований. Уже тогда мы выражали озабоченность в том, что принятие кортикостероидов в качестве золотого стандарта терапии заболевания Covid-19 было преждевременным [3]. По прошествии времени было бы очень здравым решением пересмотреть фактические данные и оспорить эту конкретную догму.        

Несомненно, что включение 6425 пациентов в исследование RECOVERY в первые три месяца хаоса, вызванного пандемией, было выдающимся подвигом. С другой стороны, такая поспешность привела к предсказуемым ошибкам, приведшим, по нашему мнению, к некоторым ошибочным выводам и сохраняющейся неопределенности. Прагматичный дизайн и открытость исследования минимизировало сбор данных и обеспечило быстрый набор пациентов.

На момент рандомизации одни пациенты не испытывали потребности в кислороде (удивительно высокий показатель — 24% от всех включенных в исследование, если учитывать, что основной причиной госпитализации стало респираторное заболевание), у других была потребность в кислороде с или без не-инвазивной вентиляции (60%) и меньшая часть пациентов испытывала потребность в инвазивной вентиляционной поддержке (16%). Данные шкал оценки тяжести заболевания не записывались, как, впрочем, и данные по газообмену. Четверть пациентов получила лечение, которое длилось 3 дня или даже меньше. Частота перекрестных реакций (Crossover rates) была высокой: 5% пациентов в группе дексаметазона «не получали хотя бы одной дозы», при этом 8% пациентов в группе контроля получали лечение кортикостероидами. Был опубликован только анализ «an intention-to-treat», в котором учитывалась такая высокая частота пересечений, но не был доступен « per-protocol» анализ. Не было данных по частоте повторных госпитализаций, нет данных по клиническим исходам за пределами 28 дней после основной госпитализации, несмотря на то, что подобная информация доступна для оценки в национальной системе здравоохранения UK.        

Краткосрочные эффекты пользы от кортикостероидов, по видимому, связаны с тяжестью заболевания на момент поступления. В исследовании RECOVERY [1] наибольшая 28-дневная выживаемость наблюдалась у тех пациентов, которым проводилась инвазивная вентиляционная поддержка (29.3% vs. 41.4%; RR 0.64, 95% CI, 0.51 to 0.81), а наименьший эффект наблюдался у пациентов из группы кислород/не-инвазивная вентиляция (23.2% vs 26.2%; rate ratio 0.82; 95% CI, 0.72 to 0.94), при этом очень важно, что был сигнал о возможном вреде в подгруппе пациентов, которым не требовался кислород (17.8% vs. 14.0%; RR 1.19. 95% CI, 0.92 to 1.55). Достоверность почти 30% снижения 28-дневной летальности в группе инвазивной вентиляции при низких дозах кортикостероидов вызывает вопросы, особенно при том, что 37% пациентов в этой когорте (и 10% от общей когорты) к 28 дню оставались госпитализированными, а их окончательная судьба неизвестна. В какой степени кортикостероиды сохраняют жизни или, проще, на сколько они продлевают время до смерти? Анализ большой базы данных медицинского страхования Южной Кореи показал, что применение кортикостероидов у пациентов с COVID-19, требующим механической вентиляции, несло в себе ассоциацию со снижением 30-дневной летальности (30.3% vs 26.6%; adjusted odds ratio 1.12 [1.01–1.24], при этом к 180 дню наблюдался существенный вред [4].

Несмотря на все сигналы вреда в группе пациентов с наименьшей тяжестью заболевания, исследование RECOVERY продолжилось во втором исследовании, где сравнению подверглись два режима дозирования дексаметазона — 6 мг/день против 20 мг/день. Пожалуй было совсем неудивительным (если принять во внимание результаты первого исследования), что после промежуточного анализа включение пациентов в группу низкой тяжести заболевания (без кислорода/только кислород) было прекращено по соображениям безопасности (28-дневная летальность 19% в группе высокой дозы против 12% в группе низкой дозы). Анализ Cochrane сообщил данные об исходах из 10 рандомизированных контролируемых исследований COVID-19 и пришел к заключению, что системные кортикостероиды «возможно, незначительно снижают летальность от всех причин (до 30 дня) [доказательства средней степени достоверности]», но «фактические данные очень неопределенные в отношении эффекта на летальность от всех причин (до 120 дней) с низкой степенью достоверности» [5].             

 В заключение, — исследование RECOVERY было международным и прагматичным исследованием, что позволило обеспечить быстрый и массовый набор участников, но с минимальным сбором данных и отсутствием проб крови. Возможно ли то, что медицинское сообщество уж очень опрометчиво восприняло результаты этого исследования как явное доказательство пользы от дешевого и доступного лечения, не подвергнув полученные данные тщательному анализу? Следует ли требовать официального подтверждения полученных результатов в более тщательных двойных слепых исследованиях с длительным периодом наблюдения, так как это стандартная практика в исследованиях терапии кортикостероидами при других инфекционных состояниях? Интригующим наблюдением, что было сделано в исследовании RECOVERY стало то, что польза в выживаемости не наблюдалась у значительной подгруппы пациентов возрастом старше 70 лет, у женщин и европеоидов, а также у тех, кто начал принимать кортикостероиды в течение первых 7 дней после появления симптомов [1]. Эти результаты предполагают наличие различающихся эффектов в специфических популяциях. В то время как часть пациентов безусловно получает пользу, другие пациенты могут получить вред, а ключевые неопределенности лечения остаются без ответа. Необходимо извлечь уроки до начала следующей пандемии. 

References 

  1. Horby P, Lim WS, Emberson JR, RECOVERY Collaborative Group et al (2021) Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med 384:693–704 
  2. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group (2020) Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis. JAMA 324:1330–1341
  3. Carlet J, Payen D, Opal SM (2020) Steroids for sepsis and ARDS: this eternal controversy remains with COVID-19. Lancet 396:e61–e62 
  4. Kwon KE, Jung SY, Baek MS, Kim WY (2022). Corticosteroids in H1N1, non- viral, and COVID-19 ARDS. Intensive Care Med 48:1809–1811 
  5. Wagner C, Griesel M, Mikolajewska A et al (2022) Systemic corticosteroids for the treatment of COVID-19: equity-related analyses and update on evidence. Cochrane Database Syst Rev 11(11):CD014963. https:// doi. org/ 10. 1002/ 14651 858. CD014 963. pub2

Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-025-07878-1

Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!

Buy Me a Coffee