Антибиотики при сепсисе: какие и когда? Мнение редактора (Intensive Care Med, май 2025)

Вопрос, когда начинать введение антибиотиков у пациентов с возможным, но не подтвержденным сепсисом, продолжает досаждать клиницистам, регуляторам и поборникам повышения качества. С одной стороны, антибиотики являются единственной эффективной терапией, снижая летальность у пациентов с бактериальным сепсисом [1, 2]. С другой стороны, у многих пациентов с подозрением на сепсис в дальнейшем обнаруживаются не-инфекционные и не-бактериальные заболевания. Меры, поощряющие немедленное введение антибиотиков всем пациентам с возможным сепсисом, могут принести вред как людям без инфекции, так и всей популяции за счет побочных эффектов антибиотиков, селекции резистентных микроорганизмов и роста стоимости лечения. Большинство практических клинических руководств, программ по улучшению качества и нормативных предписаний отдают предпочтение быстрому достижению целей при применении антибиотиков, в то время как несколько заинтересованных групп высказали свои возражения, включая инфекционистов, специалистов по неотложной помощи и профессиональные сообщества госпитальных врачей [3].

В майском выпуске журнала Intensive Care Medicine опубликован долгожданный анализ, в котором предпринята попытка прояснить наилучшую стратегию антибиотиков у пациентов с возможным сепсисом на уровне популяции. Hill and colleagues сравнили относительную пользу при назначении антибиотиков в течение 1 часа или 3 часов для всех пациентов с подозрением на сепсис, используя для этого модель с интегрированной в нее популяционной вероятностью достоверной инфекции, а также ассоциации между задержкой антибиотикотерапии и летальностью, неблагоприятные эффекты, риск неконтролируемой прогрессии до септического шока и вероятность отказа клиницистов от назначения антибиотиков у не-инфицированных пациентов [4].

Анализ решения (decision analysis) относится к очень важным инструментам для решения клинических вопросов, когда имеется множество диагностических или терапевтических возможностей в условиях значительной неопределенности, расхождений между опубликованными исследованиями и малочисленностью « head-to-head» рандомизированных исследований. Самой сильной стороной анализа решений является то, что в нем объединяются конкурирующие соображения в целях предоставления решений на популяционном уровне. В нашем случае исследовательская модель интегрировала в себя ассоциации между временем назначения антибиотиков и летальностью с оценками полезности результатов лечения пациентов (полезность «смерть» = 0; полезность «выживаемости без осложнений» = 1) и полезность «дисконта» для негативных событий, таких как назначение антибиотиков при отсутствии истинной инфекции (дисконт 5%), неблагоприятные эффекты антибиотиков (дисконт 5%) и стоимость развития у некоторых пациентов септического шока (дисконт 30%). Полезность дисконтов основывалась на экспертном мнении авторов, так как в литературе такие показатели отсутствуют, но авторы выполнили анализ чувствительности, варьируя эти значения с наиболее достоверными результатами.

Нижней линией стала 3-часовая стратегия, что показала ассоциацию с большей полезностью, чем 1-часовая стратегия. Эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку а) установленные полезности для стратегий первого/третьего часа были очень похожими и б) анализ решения (как и все анализы решения) ограничен входными данными, включая сюда и клинические параметры, используемые для анализа, и значения полезности, установленные для каждого исхода. Авторские оценки для ассоциации между временем до начала антибиотиков и летальностью основывались на обсервационных исследованиях. Все эти исследования несут в себе риск предвзятости в отношении времени начала антибиотикотерапии и исходов, так как на эти показатели оказывают глубокое влияние клинические и системные факторы, которые невозможно уловить во всей их полноте (к примеру, воспринятая вероятность бактериальной инфекции, выглядит ли пациент тяжелобольным, выраженность сопутствующей патологии, восприятие последствий от ошибки, потребность в лечении конкурентных не-инфекционных состояний, уровень заполняемости штатных единиц и нагрузка, и т.д.) [5-8]. Недостаточность в оценке этих и других потенциальных вмешивающихся факторов может приводить к ложным выводам [9]. Необходимо отметить, что горстка рандомизированных исследований времени до начала введения антибиотиков (time-to-antibiotics) у пациентов с возможным сепсисом (большинство пациентов без септического шока) сообщили практически похожие результаты в отношении летальности, несмотря на разницу в 73-96 минут между группами в медиане времени до начала введения антибиотиков [10, 11].

Один параметр, что, возможно, оказал влияние на выводы исследования, — предполагаемая вероятность бактериальной инфекции на популяционном уровне. Если 100% пациентов имеют истинную бактериальную инфекцию, то анализ решения с большей вероятностью будет благоприятствовать ранней антибиотикотерапии, поскольку пациенты с инфекцией получат пользу от быстрого начала антибиотиков с отсутствием вреда от антибиотиков для не-инфицированных пациентов. И наоборот, большее количество не-инфицированных пациентов в популяции увеличит вероятность того, что политика, предусматривающая продление срока до начала антибиотикотерапии,  предоставит медицинским работника больше времени для исключения инфекций у части не-инфицированных пациентов и, тем самым, избавит их от введения ненужных антибиотиков и, следовательно, от связанных с этим неблагоприятных эффектов. В основном анализе авторы установили, что около 90% пациентов с возможным сепсисом имеют истинную бактериальную инфекцию. С другой стороны, в части исследований сообщалось, что только около 70% пациентов, которым проводилось лечение по поводу подозрения на сепсис, имели подтвержденную или вероятную бактериальную инфекцию [12-17]. В таком случае выводы авторы в пользу отсроченного применения антибиотиков, вероятно, довольно консервативны. В действительности, при анализе чувствительности, что варьирует вероятностью бактериальной инфекции, начало антибиотикотерапии в первый час является оптимальным только тогда, когда популяционная частота выявления инфекции находится на уровне > 90%. Лица, принимающие решения на уровне госпиталя или подразделения, при выборе времени начала антибиотикотерапии должны рассматривать свою собственную популяционную вероятность бактериальной инфекции. 

Остаются и другие вопросы, на которые необходимо найти ответы, прежде чем транслировать результаты этого анализа решений в клиническую практику. Как соотнести преимущества раннего лечения антибиотиками с потенциальным вредом от их чрезмерного применения? Показатели, что мы применяем для этих различающихся результатов, несут в себе качественные различия — как мы сравниваем и балансируем между сохранением жизни против избегания антимикробной резистентности, прогрессирования до септического шока или ограничивая антибиотик-ассоциированное органное повреждение? Hall and colleagues предоставляют свои оценки полезности, но другие клиницисты, пациенты и заинтересованные лица могут иметь свои оценки, отличные от оценок авторов. Более того, насколько мы уверены, что такие цели начала антибиотиков как 1-час против 3-час, изменят правила назначения антибиотиков? Достаточно ли дополнительных двух часов для клиницистов для исключения бактериальной инфекции с достаточной уверенностью в отмене антибиотиков? 

В общем и целом, анализ Hall and colleagues позволяет критически оценить риски против пользы времени начала антибиотикотерапии у пациентов с возможным сепсисом. Их ответы необходимо интерпретировать с осторожностью, принимая во внимание множество неопределённостей в их анализе и незначительные различия, что они нашли при оценке двух стратегий. Тем не менее, это исследование позволило сделать еще один шаг вперед за счет определения основы для сбалансированной оценки рисков антибиотиков против их пользы на популяционном уровне. Они напомнили нам, что не все пациенты с возможным сепсисом имеют истинную бактериальную инфекцию, а также и то, что нам необходимо применять существенные усилия во избежание вреда у пациентов без инфекции, при этом оперативно обеспечивать антибиотиками пациентов с истинной бактериальной инфекцией. Если судить более широко, то это исследование предоставило аналитическую модель, с помощью которой станет возможным информировать появляющиеся инструменты поддержки клинического решения, в которых используются машинное обучение, искусственный интеллект и технологии цифровых двойников, что, в скором будущем обогатит принятие решения у постели пациента [18, 19].                              

References 

1. Seymour CW, Gesten F, Prescott HC, Friedrich ME, Iwashyna TJ, Phillips GS, Lemeshow S, Osborn T, Terry KM, Levy MM (2017) Time to treatment and mortality during mandated emergency care for sepsis. N Engl J Med 376:2235–2244 
2. Kalil AC, Johnson DW, Lisco SJ, Sun J (2017) Early goal-directed therapy for sepsis: a novel solution for discordant survival outcomes in clinical trials. Crit Care Med 45:607–614 
3. Rhee C, Strich JR, Chiotos K, Classen DC, Cosgrove SE, Greeno R, Heil EL, Kadri SS, Kalil AC, Gilbert DN, Masur H, Septimus EJ, Sweeney DA, Terry A, Winslow DL, Yealy DM, Klompas M (2024) Improving sepsis outcomes in the era of pay-for-performance and electronic quality measures: a joint IDSA/ACEP/PIDS/SHEA/SHM/SIDP position paper. Clin Infect Dis 78:505–513 
4. Hill TM, Kerivan LT, Vilain KA, Windham S, Sarani N, Simpson SQ, Guidry CA (2025) Decision analysis model of rapid versus deferred antibiotic initiation in patients with suspected sepsis in the emergency department. Intensive Care Med. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 025- 07899-w 
5. Weinberger J, Rhee C, Klompas M (2020) A critical analysis of the literature on time-to-antibiotics in suspected sepsis. J Infect Dis 222:S110–S118 
6. Pak TR, Young J, McKenna CS, Agan A, DelloStritto L, Filbin MR, Dutta S, Kadri SS, Septimus EJ, Rhee C, Klompas M (2023) Risk of misleading conclusions in observational studies of time-to-antibiotics and mortality in suspected sepsis. Clin Infect Dis 77:1534–1543
7. Taylor SP, Weissman GE, Kowalkowski M, Admon AJ, Skewes S, Xia Y, Chou SH (2023) A quantitative study of decision thresholds for initiation of antibiotics in suspected sepsis. Med Decis Mak 43:175–182 
8. Simoes AS, Alves DA, Gregorio J, Couto I, Dias S, Povoa P, Viveiros M, Goncalves L, Lapao LV (2018) Fighting antibiotic resistance in Portuguese hospitals: understanding antibiotic prescription behaviours to better design antibiotic stewardship programmes. J Glob Antimicrob Resist 13:226–230 
9. Rhee C, Train SE, Filbin MR, Park ST, Mohr NM, Zepeski A, Faine BA, Roach DJ, Porter E, Shappell CN, Plechot K, DelloStritto L, Yu T, Klompas M (2025) Complex sepsis presentations, SEP-1 compliance, and outcomes. JAMA Netw Open 8:e251100 
10. Alam N, Oskam E, Stassen PM, Exter PV, van de Ven PM, Haak HR, Holle — man F, Zanten AV, Leeuwen-Nguyen HV, Bon V, Duineveld BAM, Nannan- Panday RS, Kramer MHH, Nanayakkara PWB, Investigators PHT, the ORCtN, (2018) Prehospital antibiotics in the ambulance for sepsis: a multicentre, open label, randomised trial. Lancet Respir Med 6:40–50 
11. Freund Y, Cancella de Abreu M, Lebal S, Rousseau A, Lafon T, Yordanov Y, Macrez R, Coisy F, Le Borgne P, Femy F, Douillet D, Boter NR, Eyer X, Bouil- lon-Minois JB, Ogereau C, Bouzid D, Goulet H, Roussel M, Rousseau G, Guenezan J, Occelli C, Chouihed T, Osorio Quispe G, Renard MC, Gorlicki J, Bloom B, Simon T, Gerlier C (2024) Effect of the 1-h bundle on mortality in patients with suspected sepsis in the emergency department: a stepped wedge cluster randomized clinical trial. Intensive Care Med 50:1086–1095 
12. Levin PD, Idrees S, Sprung CL, Weissman C, Weiss Y, Moses AE, Benenson S (2012) Antimicrobial use in the ICU: indications and accuracy–an observational trial. J Hosp Med 7:672–678 
13. Klein Klouwenberg PM, Cremer OL, van Vught LA, Ong DS, Frencken JF, Schultz MJ, Bonten MJ, van der Poll T (2015) Likelihood of infection in patients with presumed sepsis at the time of intensive care unit admission: a cohort study. Crit Care 19:319 
14. Taylor SP, Rozario N, Kowalkowski MA, Gunn EC, Ellerman J, Heffner AC, Gibbs M, Taylor BT (2020) Trends in false-positive code sepsis activations in the emergency department. Ann Am Thorac Soc 17:520–522 
15. Shappell CN, Klompas M, Ochoa A, Rhee C (2021) Likelihood of bacterial infection in patients treated with broad-spectrum iv antibiotics in the emergency department. Crit Care Med 49:e1144–e1150 
16. Hooper GA, Klippel CJ, McLean SR, Stenehjem EA, Webb BJ, Murnin ER, Hough CL, Bledsoe JR, Brown SM, Peltan ID (2023) Concordance between initial presumptive and final adjudicated diagnoses of infection among patients meeting sepsis-3 criteria in the emergency department. Clin Infect Dis 76:2047–2055 
17. Shappell CN, Yu T, Klompas M, Agan AA, DelloStritto L, Faine BA, Filbin MR, Mohr NM, Park ST, Plechot K, Porter E, Roach D, Train SE, Zepeski A, Rhee C (2025) Frequency of antibiotic overtreatment and associated harms in patients presenting with suspected sepsis to the emergency department: a retrospective cohort study. Clin Infect Dis. https:// doi. org/ 10. 1093/ cid/ ciaf1 18 
18. Simoes AS, Maia MR, Gregorio J, Couto I, Asfeldt AM, Simonsen GS, Povoa P, Viveiros M, Lapao LV (2018) Participatory implementation of an antibi- otic stewardship programme supported by an innovative surveillance and clinical decision-support system. J Hosp Infect 100:257–264 
19. Parrado M, Póvoa P, Lapão LV (2025) Optimizing ICU operations with digital twins and machine learning: enhancing decision-making and resource management. In: 34th European Conference on Operational Research, Leeds 2025

Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-025-07940-y