Патофизиология COVID-19 сепсиса связана с активацией системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS), с усилением воспалительного каскада и тромбозом. Катехоламины, вероятно, играют важную, если не центральную, роль во всех трех вышеуказанных механизмах [1]. COVID-19 сепсис часто характеризуется гипоксемией, гипотензией и шоком, лечение которых проводится экзогенными катехоламинами. С другой стороны, некоторые фактические данные предполагают губительные эффекты от использования катехоламинов при сепсисе [2]. Авторы этого исследования изучили взаимосвязь между эндогенными катехоламинами и летальностью у госпитализированных пациентов с COVID-19, а также взаимосвязь между катехоламинами и ангиотензином II (Ang II), цитокинами и тромбоцитами для выявления ассоциированных механизмов.
Анализу подверглись значения эпинефрина и норэпинефрина в пробах крови, полученных от госпитализированных пациентов с COVID-19 при впервые выявленной гипоксемии, которые были участниками одного из двух рандомизированных исследований (ACTIV-4 Host Tissue clinical trial platform: NCT04924660) [3]. Критериями исключения стали: длительность COVID-19 > 14 дней, госпитализация > 3 дней или применение вазопрессоров на момент рандомизации. Терапевтические исследования проводились с группой плацебо и изучили RAAS агенты, TXA-127 (синтетический ангиотензин 1-7) и TRV-027 (angiotensin II type 1 receptor-biased ligand). Для снижения влияния вмешивающихся факторов лечения авторы использовали исходные пробы крови из групп плацебо и лечения до рандомизации (день 0) и последовательные пробы (день 3 и 5 после рандомизации), но только из группы плацебо. Измерялись цитокины (IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12p70, KC/GRO, TNFα), Ang II и Ang1-7. Были построены модели регрессии Кокса для летальности и би-вариативные модели смешанных эффектов для изучения межсубъектной корреляции биомаркеров с течением времени (SAS версии 9.4). В период октябрь-ноябрь 2022 года анализу подверглись данные 156 пациентов. Как выжившие, так и умершие были сравнимы по полу, расе, этнической принадлежности, коморбидности, исходной гемодинамике и терапии COVID-19. Умершие имели более старший возраст (61 год vs 51 года; p = 0.002), предшествующую оксигенотерапию (8% vs 1%, p = 0.044), им чаще вводились вазопрессоры (42% vs 7%; p < 0.001), эти пациенты чаще переводились в отделения интенсивной терапии (ОИТ) (67% vs 18%; p < 0.001) и у них были худшие оценки по шкалам тяжести ВОЗ (> 4; 75% vs 23%; p < 0.001).
Медиана исходных значений для эндогенного норэпинефрина составила 331.4 (диапазон: 15.8–2397.2) пг/мл и 30.3 (диапазон: 0.0–871.20) пг/мл для эндогенного эпинефрина. Одномерный анализ показал, что каждое увеличение норэпинефрина на 100 пг/мл было ассоциировано с ростом риска смерти в исходе (HR = 1.09; 95% CI: 1.01–1.17; p = 0.028) и на день 5 (HR = 1.07; 95% CI: 1.04–1.10; p < 0.001). Многомерный анализ регрессии Кокса показал, что значения эндогенного норэпинефрина были независимо связаны с 90-дневной летальностью после корректировки на демографию, тяжесть COVID-19 и экзогенное введение норэпинефрина. Каждое увеличение концентрации в плазме норэпинефрина на 100 пг/мл несло в себе ассоциацию с риском летальности в 14 раз выше для пациентов с увеличивающимися трендами к пятому дню, чем у пациентов с трендами снижения (HR = 14.11; 95% CI: 2.3–86.75). Анализ чувствительности показал, что все ассоциации оставались статистически значимыми (p < 0.02) после исключения пациентов, получивших экзогенный норэпинефрин.
Норэпинефрин в значительной степени положительно коррелировал с исходными значениями RAAS и цитокинами (Ang II, Ang1-7, IL-6, TNFα, IL-1β, IL-2, IL-8; p < 0.01) и с их значениями на день 5 (Ang II, IL-6, IL-8, IL-10; p < 0.01). В продольном направлении на уровне пациента норэпинефрин положительно коррелировал с Ang II (r = 0.67, p < 0.01), IL-6 (r = 0.68, p < 0.01) и IL-8 (r = 0.60, p < 0.03). Не было обнаружено статистически значимых корреляций между эпинефрином и летальностью или с другими биомаркерами с течением времени.
Авторы указали на некоторые ограничения. Не проводилась стабилизация катехоламинов на момент взятия проб и в последующем. Их исследование не имело экстернальной когорты валидации. С другой стороны, полученные авторами результаты были усилены с помощью строгой платформы сбора данных среди 35 объектов. Результаты авторов подтверждают гипотезу, что COVID-19 является состоянием с высоким уровнем эндогенных катехоламинов. Авторы сообщили о высоких значениях норэпинефрина в плазме (в 3-10 раз выше, чем в здоровом историческом контроле) у пациентов, поступивших с COVID-19 от умеренного до тяжелого [4], что подтверждает аналогичные результаты из другой когорты пациентов ОИТ с COVID-19 [5]. Авторы показали, что высокий эндогенный норэпинефрин независимо ассоциирован с 90-дневной летальностью. Эта ассоциация оставалась валидной даже после исключения пациентов, которым вводились экзогенные вазопрессоры. Би-вариативная корреляция между эндогенным норэпинефрином с Ang II и IL-6 может объяснить, как постоянное увеличение эндогенного норэпинефрина вносит свой вклад в риск летальности. Эндогенный норэпинефрин вовлечен в повышение регуляции систем воспаления и коагуляции, что определяют дисфункцию микроциркуляции при тяжелом течении COVID-19. Взятые все вместе, результаты этого исследования показывают настоятельную необходимость в дальнейших исследованиях роли катехоламинов в развитии связанного с COVID-19 шока.
References
- Gubbi S, Nazari MA, Taieb D, Klubo-Gwiezdzinska J, Pacak K. Catecholamine physiology and its implications in patients with COVID-19. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(12):978–86.
- Mermiri M, Mavrovounis G, Laou E, Papagiannakis N, Pantazopoulos I, Chalkias A. Association of vasopressors with mortality in critically ill patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Anesthesiol Perioperative Sci. 2023;1(2):10.
- Self WH, Shotwell MS, Gibbs KW, et al. Renin-angiotensin system modulation with synthetic angiotensin (1–7) and angiotensin II type 1 receptor-biased ligand in adults with COVID-19: two randomized clinical trials. JAMA. 2023;329(14):1170–82.
- Pluto R, Burger P. Normal values of catecholamines in blood plasma determined by high-performance liquid chromatography with amperometric detection. Int J Sports Med. 1988;9(Suppl 2):S75-78.
- Dammassa V, Voltini M, Colombo CNJ, et al. Endogenous catecholamine release in COVID-19 related acute respiratory distress syndrome: link between enhanced sympathetic stimulation, cardiac dysfunction and outcome. J Clin Med. 2023;12(4):1557.
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
