Оптимизация антимикробной терапии у критически больных пациентов похожа на гонку со временем. Линезолид, ключевой антибиотик для лечения полирезистентной грамположительной инфекции, обладает непредсказуемой фармакокинетикой (pharmacokinetics [PK]) у критически больных пациентов, что создает очень серьезные трудности [1]. Линезолид умеренно липофилен с объемом распределения (volume of distribution [Vd]) в пределах 40-50 мл, метаболизируется в печени и экскретируется почками.
На ранних этапах критического заболевания такие факторы, как увеличенный почечный клиренс (augmented renal clearance [ARC]) и системное воспаление, ведут к субтерапевтическим уровням лекарственного средства [2], что оказывает негативное влияние на клинические исходы и подстегивает развитие резистентности. В целях противостояния этому были подвергнуты тестированию более высокие режимы дозирования и более частое введение [3], но более длительное воздействие повышает риск токсичности, в частности риск гематологических осложнений. Продолженная инфузия (continuous infusion [CI]) с использованием терапевтического мониторинга лекарственных средств (therapeutic drug monitoring [TDM]) может помочь стабилизировать уровни препарата и привести к балансу между эффективностью и безопасностью [4].
Роль продолженной инфузии
В отличие от интермиттирующей инфузии, при которой наблюдаются пики и спады концентраций лекарственного средства в плазме крови, продолженная инфузия поддерживает постоянную концентрацию препарата в плазме, что имеет очень важное значения для такого время-зависимого антибиотика, как линезолид. При этом клиническая эффективность несет зависимость до двух PK/PD параметров:
- Временные уровни препарата остаются выше минимальной подавляющей концентрации (%T > MIC);
- Площадь под кривой «концентрация-время» к соотношению MIC (AUC/MIC).
Ранее достижение терапевтических уровней антибиотика может в значительной степени оказать положительное влияние на клинические исходы [5]. Продолженная инфузия требует нагрузочной дозы для достижения постоянной концентрации (steady-state concentrations [Css]) и снижения субтерапевтического воздействия. Наиболее изученной стратегией является 600 мг с последующей дозой 1200 мг/день, при этом продолжают изучаться и альтернативные режимы дозирования [4, 6].
В предшествующих исследованиях было предположено, что продолженная инфузия может привести к улучшению клинических исходов, но здесь требуется валидация [4, 6]. К примеру, при вентилятор-ассоциированной пневмонии продолженная инфузия улучшает проникновению в легкие, стабильность сывороточных концентраций, скорость излечения и соотношение PaO₂/FiO₂ и приводит к меньшим инцидентам сепсиса [4]. При септическом шоке продолженная инфузия увеличивает скорость излечения (84.3% vs. 65.7%), сокращает дни пребывания в отделении интенсивной терапии (ОИТ) и снижает тромбоцитопению при нарушениях функции почек [7].
За пределами эффективности продолженная инфузия улучшает безопасность за счет снижения пиковых концентраций с минимизацией риска тромбоцитопении [4]. Wicha et al. [8] установили, что при режиме дозирования 1200 мг/день тромбоцитопения (< 50 × 103/µL) на 14 день случается в 10.4% случаев, но при достижении целевой концентрации в плазме (Css) 7 мг/л количество случаев тромбоцитопении может снижаться до 6.3% [8].
Ранний мониторинг: важнейший компаньон продолженной инфузии
TDM очень полезен у пациентов с высокой вариабельностью РК или с нарушениями клиренса лекарственных средств, включая сюда пациентов пожилого и старческого возраста, пациентов, страдающих ожирением, пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), нарушениями функции почек, при тяжелых инфекциях, а также при одновременном приеме других лекарственных средств (к примеру, рифампицин, фенобарбитал, ингибиторы протонной помпы и амиодарон вносят существенный вклад в вариабельность фармакокинетики) [4, 9, 10]. С другой стороны, внедрение TDM остается очень трудной задачей в связи с ограниченной доступностью аналитических инструментов и все еще неясной селекцией пациентов. Данные реального мира (Real-world data) указывают на то, что ограниченный доступ к TDM остается самым большим препятствием и только 25% госпиталей могут обеспечить тестирование на месте оказания медицинской помощи [11]. В отношении линезолида клинические руководства рекомендуют AUC 24h 160–300 mg·h/L, Смин при интермиттирующей инфузии в пределах 2-7 мг/мл [12], в то время как при продолженной инфузии Css позволяет напрямую рассчитывать AUC, с предлагаемыми значениями Css 6.5-12 мг/л, что соответствуют рекомендациям в отношении AUC 24h [8]. Оптимальными целями PK/PD являются: AUC 0–24h/MIC ratio of 80–120 and %T>MIC > 85% [12]. Следует иметь ввиду, что концентрации свыше 7–10 mg/L (Cmin) или AUC 24h >300–350 mg·h/L увеличивают риск гематологической токсичности (тромбоцитопения), что может быть снижено с помощью методов TDM [13].
Методы TDM [14]:
- Высокоэффективная жидкостная хроматография как золотой стандарт точности, но ограничена только специализированными центрами;
- Иммуноферментный анализ (ELISA) как более доступная альтернатива, что предоставляет результаты ко второму часу.
Время очень критично
Традиционный TDM часто приводит к задержкам в получении результатов до трех дней, тем самым пропускается ранняя фаза субтерапевтических уровней. Достижение терапевтических уровней должно быть в приоритете. TDM должен проводиться в течение 24-48 часов, но уже при продолженной инфузии, что оптимизирует воздействие и снижает риски недостаточности лечебного эффекта.
Переосмысливание роли MIC при принятии решения о режиме дозирования
Вариабельность MIC осложняет оптимизацию режима дозирования, поскольку значения могут разнится в зависимости от особенностей патогена, резистенции и методов тестирования [12]. Несмотря на то, что MIC 2 мг/мл часто используется эмпирически, это не всегда отражает in vivo активность лекарственного средства или специфичные для пациента факторы, что ограничивает его достоверность. Жизненно важным становится более широкий подход, интегрирующий тяжесть инфекции, воздействие лекарственного средства и PK/PD профили.
Командная работа и технологии: ключи к успеху
Оптимизация антимикробной терапии требует мультидисциплинарного сотрудничества [12]. Клинические фармакологи разрабатывают протоколы инфузии и интерпретируют данные TDM, микробиологи оценивают паттерны резистентности, а интенсивисты объединяют эти результаты в процессе принятия решения у койки пациента. Технологии также играют ключевую роль. Байесовские модели, что повышают эффективность TDM, прогнозируют режимы дозирования и определяют дозы в реальном времени [9]. Точное дозирование на основании моделирования (Model-informed precision dosing [MIPD]) позволяют индивидуализировать корректировки даже до достижения устойчивых концентраций. Ранее полученные данные предполагают, что MIPD может улучшить безопасность и экономическую эффективность, но здесь требуется валидация. Для линезолида популяционные фармакокинетические модели поддерживают индивидуализацию дозы, основанную на функции почек и массе тела [15], несмотря на ограниченные фактические данные.
Обретение уверенности в том, что эти модели точно представляют целевую популяцию и подвергнуты валидации, является необходимым условием для успешного внедрения в клиническую практику. Программное обеспечение, усиленное искусственным интеллектом, и интегрированное с электронными историями болезни (electronic health records [EHRs]) позволит упростить оптимизацию режима дозирования за счет автоматизации обработки данных.
От теории к практике
Количественная оценка с помощью технологии ELISA может стать наиболее приемлемым выбором, поскольку более быстро предоставляет результаты TDM, что показал опыт ее применения во многих центрах. Такой современный подход может упростить корректировку дозы, особенно в условиях ограниченных ресурсов [14]. С другой стороны, эффективное внедрение должно сопровождаться созданием опытной мультидисциплинарной команды, что позволит точно интерпретировать данные с последующей их интеграцией в процессы принятия клинического решения.
Несмотря на все эти достижения, остаются нерешенными ключевые вопросы. Неясные рекомендации в отношении продолженной инфузии осложняют оптимизацию дозирования, а задержки в получении результатов препятствуют своевременной корректировке режимов дозирования [11]. Сложности в интерпретации данных, что особенно характерно для неспециализированных центров, приводят к противоречиям. Отсутствие программного обеспечения с интегрированным в него EHR ограничивает принятие решения в реальном времени.
Будущие инновации, такие как прикроватный TDM и программное обеспечение с искусственным интеллектом, возможно, смогут помочь преодолеть указанные выше барьеры. За счет снижения времени задержки результатов, улучшения интерпретации данных и стандартизации стратегий лекарственного мониторинга, все эти инновации в дальнейшим будут интегрированы в рабочие процессы ОИТ, что повысит эффективность антимикробной терапии и клинические исходы.
References
- Michael Zoller BM, Cyrill H, Christina N, Gundula D, Dorothea N, Lesca MH, Mathias B, Thomas W, Béatrice G, Lorenz F, Daniel T, Michael V, Johannes Z (2014) Variability of linezolid concentrations after standard dosing in critically ill patients: a prospective observational study. Crit Care 18:148
- Zoller M et al (2022) Serum linezolid concentrations are reduced in critically ill patients with pulmonary infections: a prospective observational study. J Crit Care 71:154100
- Taubert M et al (2017) Optimization of linezolid therapy in the critically ill: the effect of adjusted infusion regimens. J Antimicrob Chemother 72(8):2304–2310
- Abou Warda AE et al (2022) Continuous versus intermittent linezolid infusion for critically ill patients with hospital-acquired and ventilatorassociated pneumonia: efficacy and safety challenges. Pharmaceuticals 15:3
- Lee CC et al (2017) Timing of appropriate empirical antimicrobial administration and outcome of adults with community-onset bacteremia. Crit Care 21(1):119
- El-Gaml RM et al (2022) Applying pharmacokinetic/pharmacodynamic measurements for linezolid in critically ill patients: optimizing efficacy and reducing resistance occurrence. Eur J Clin Pharmacol 78(8):1301–1310
- Ahmed M, Albadry HYZ, Mai ME, Ibrahim ME (2024) Efficacy and safety of continuous vs intermittent linezolid infusion in critically ill patients with septic shock. Indian J Crit Care Med 28(12):1118–1121
- Wicha SG et al (2022) Population pharmacokinetics and toxicodynamics of continuously infused linezolid in critically ill patients. Int J Antimicrob Agents 59(5):106572
- Rao GG et al (2020) Therapeutic drug monitoring can improve linezolid dosing regimens in current clinical practice: a review of linezolid pharmacokinetics and pharmacodynamics. Ther Drug Monit 42(1):83–92
- De Pascale G et al (2015) Linezolid plasma and intrapulmonary concentrations in critically ill obese patients with ventilator-associated pneumonia: intermittent vs continuous administration. Intensive Care Med 41(1):103–110
- Sandaradura I et al (2022) Emerging therapeutic drug monitoring of anti-infective agents in Australian hospitals: availability, performance and barriers to implementation. Br J Clin Pharmacol 88(2):669–679
- Abdul-Aziz MH et al (2020) Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a position paper(). Intens Care Med 46(6):1127–1153
- Lau C et al (2023) LInezolid monitoring to minimise toxicity (LIMMIT1): a multicentre retrospective review of patients receiving linezolid therapy and the impact of therapeutic drug monitoring. Int J Antimicrob Agents 61(5):106783
- Castoldi S et al (2018) Comparison of the ARK immunoassay with high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection for therapeutic drug monitoring of linezolid. Ther Drug Monit 40(1):140–143
- Luque S et al (2021) Dosage individualization of linezolid: precision dosing of linezolid to optimize efficacy and minimize toxicity. Antimicrob Agents Chemother 65:6
Источник: https://doi.org/10.1007/s00134-025-07889-y
Наш сайт работает без рекламы, и мы рады, что вы с нами! Для поддержки проекта и его развития сканируйте QR-код ниже!
